CH410979A - Procédé de préparation de l'acide a-amino-B-hydroxy-butyrique - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de l'acide   a-amino-f3-hydroxy-butyrique   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation   del'acide      a-amino--aydroxybutyrique    à partir de   l'azhydroxy-propionaldéhyde    ou de l'aacétoxy-propionaldéhyde. L'invention a pour but principal la préparation à l'échelle industrielle d'un acide   a-amino-p-hydroxy-butyrique    contenant un fort pourcentage de la forme   thréo    (connue sous le nom de thréonine), qui trouve plusieurs emplois importants, en particulier dans les domaines de l'alimentation et de la pharmacologie.



   Les synthèses chimiques de l'acide   a-amino-p-    hydroxy-butyrique fournissent ordinairement un mélange des isomères optiques, c'est-à-dire la DLthréonine (forme thréo) et la   DL-allo-tfrréonne    (forme allo).



   Par les synthèses connues, partant d'ester acétylacétique, d'ester malonique ou d'acide crotonique, on obtient davantage d'allothréonine que de thréonine, et il est donc nécessaire de transformer la forme allo en forme thréo par inversion oxazolinique.



   D'autre part, comme on connaît déjà des procédés pour séparer la   DLrthréonine    de la   DGallo-    thréonine (voir par exemple brevet USA   No    3059026) il était souhaitable de trouver un procédé fournissant de l'acide   a-amino-ss-hydroxy-butyrique    contenant davantage de forme thréo que de forme allo, à partir de matières premières bon marché, afin de produire la thréonine de manière industrielle et économique.



   Les inventeurs ont découvert que de l'acide a  amino-B-hydroxy-butyrique    contenant 60   O/o    de forme thréo peut être obtenu en rendement de   50 O/o    à partir d'a-acétoxy-propionaldéhyde ou d'a-hydroxy-propionaldéhyde. Ce dernier peut être préparé par hydrolyse du   diéthylacétal    de l'aldéhyde lactique   (Wohl; Ber.    41, 3602) et le premier peut être préparé par hydroformylation de l'acétate de vinyle en rendement de   70l /o    (brevet français   No    1361797).



   La présente invention consiste en l'application à   l'a-hydroxy- ou    à l'a-acétoxy-propionaldéhyde de la réaction de Strecker pour la synthèse des acides   a-    aminés. La réaction de Strecker est une méthode courante de préparation des acides a-aminés, cependant il n'avait pas encore été proposé de synthétiser l'acide a-amino-p-hydroxy-butyrique à partir de ces aldéhydes chimiquement instables.



   La première   phase    du procédé selon l'invention consiste à faire réagir de l'acide cyanhydrique ou un cyanure alcalin et de l'ammoniac ou un sel d'ammonium avec l'aldéhyde pour former l'aminonitrile.



  Comme l'emploi d'un cyanure alcalin et d'un sel d'ammonium rend la séparation du produit de réaction très difficile, il est recommandable d'utiliser une solution aqueuse ammoniacale d'acide cyanhydrique.



   La température à laquelle cette réaction est conduite peut être comprise dans un large intervalle, par exemple de 5 à 1500 C, ainsi qu'il ressort du tableau I. Cependant, il faut beaucoup de temps pour achever la réaction à basse température, en  sorte qu'il convient de chauffer rapidement jusqu'en dessus de 1000 C, par exemple à environ 1300 C, et de refroidir pour arrêter la réaction après avoir maintenu le mélange réactionnel à cette température pendant un temps approprié, par exemple pendant quelques minutes.



   Tableau I
 Influence des conditions de réaction sur le rendement en acide    -amino-, 8-hydroxy-butyrique    et sur la teneur du produit en forme thréo.   



   Solution aqueuse Température Thréonine
 Acide d'ammoniaque et durée Rendement (thréo + allo
 cyanhydrique à 25 olo de réaction O/o thréo)   
 (g)   (mi)      'lo   
 4,05 150   SOC,    24h 41 60
 4,05 150 50 C,   3h    et 200 C, 20h 45 59
 4,05 150 Chauffage de 200 C à 1300 C en 5 mn 50 59
 et refroidissement
 4,05 150 Chauffage de 200 C à 1200 C en 5 mn 42 59
 et refroidissement
 4,05 150 Chauffage de 200 C à 1300 C en 5 mn, 42 58
 1 mn à 1300 C et refroidissement
 4,05 60 Chauffage de 200 C à 1300 C en 5 mn 35 59
 et refroidissement
 2,70 150   35 56
 5,40 150   38 58
 4,05 200   48 58
Note 1 : On a utilisé 0,1 mole d'a-acétoxy-propional déhyde dans chaque cas.



  Note 2: Les traitements du mélange réactionnel ont été effectués de la même manière que dans
 l'exemple 1.



   Il ressort du tableau I que la proportion optimum d'acide cyanhydrique est d'environ   1 t/2    mole par mole d'aldéhyde utilisé et que celle d'ammoniac est d'environ 20 moles par mole d'aldéhyde.



   La seconde phase du procédé consiste en l'hydrolyse de l'aminonitrile produit dans la première phase.



     I1    est avantageux de concentrer le mélange réactionnel sous pression réduite avant l'hydrolyse. Dans le cas de l'hydrolyse en milieu alcalin, on dissout le résidu de la concentration dans 5 à 10 parties d'eau en poids et on hydrolyse la solution sous agitation énergique à 900 C en ajoutant continuellement une solution aqueuse d'alcali caustique à   20-30 /o    (environ 4 moles d'alcali caustique par mole d'aldéhyde). On peut isoler le produit par neutralisation, élimination du sel et concentration.

   Cependant, il est préférable de traiter l'hydrolysat avec une résine échangeuse de cations faiblement acide qui adsorbe les ions de métal alcalin et cristalliser le produit dans l'effluent concentré, cette cristallisation étant obtenue par addition d'un solvant organique miscible à l'eau, tel que le méthanol, dans lequel l'acide a  amino-p-hydroxy-butyrique    est peu soluble.



   En dehors des hydroxydes alcalins, on peut également utiliser pour l'hydrolyse de l'acide chlorhydrique ou de l'acide sulfurique. Par exemple, en chauffant à reflux le résidu, obtenu par concentration de la solution de l'aminonitrile, avec de l'acide chlorhydrique concentré en proportion d'environ quatre fois le résidu, on réalise l'hydrolyse en l'espace d'une heure. Dans ce cas, on peut également isoler le produit par neutralisation et concentration. Cependant, il est préférable de faire passer l'hydrolysat à travers une résine échangeuse de cations fortement acide qui adsorbe l'acide   a-amino-P-hydroxy-butyrique    et éluer le produit adsorbé avec une solution aqueuse d'ammoniac.



  Après avoir concentré l'éluat, on peut cristalliser le produit de la même manière que dans le cas de l'hydrolyse en milieu alcalin.



   Comme les conditions de formation de l'aminonitrile et les conditions de l'hydrolyse de l'amino  nitrile ont pour effet d'hydroliser le groupe acétyle, les deux matières de départ, c'est-à-dire l'a-hydroxypropionaldéhyde et l'a-acétoxy-propionaldéhyde, sont transformées en acide a-amino-p-hydroxy-butyrique dans les conditions du procédé selon l'invention.



  Exemple   1 :   
 A une solution préparée en dissolvant 4,1 g d'acide cyanhydrique dans   150 mi    d'une solution aqueuse d'ammoniac à   25O/o,    on a ajouté   11,6 g      d'a-acétoxy-propionaldéhyde,    en refroidissant et en agitant. Ensuite, on a chauffé la solution dans un tube de manière que sa température atteigne 1300 C en 5 mn, puis on l'a immédiatement refroidie et on l'a concentrée sous pression réduite. Au résidu, pesant 23 g, on a ajouté 80 g d'acide chlorhydrique concentré et on a agité le mélange pendant 1 h à 500 C. Ensuite, on a ajouté 80 g d'eau et on fait bouillir la solution pendant 1 h.

   Après avoir presque complètement chassé l'acide chlorhydrique de   l'hydrolysat    sous pression réduite, on a étendu la solution à 300 ml avec de l'eau et on a mis en contact la solution diluée avec   400 mi    d'une résine échangeuse de cations forte. Ensuite, on a élué la substance adsorbée sur la résine avec 250 ml d'une solution aqueuse d'ammoniac à   6, 3 o/o    et avec 400 ml d'eau et on a concentré l'éluat à sec sous pression réduite. On a dissous le résidu, pesant 13 g, dans 60 ml de méthanol et on a laissé la solution reroser jusqu'au lendemain pour que le produit cristallise.

   On a obtenu   6,0g    de cristaux, se décomposant à 219-2210 C, ne contenant pas de glycine, et dans lesquels le rapport   bhréonine/(thréonine      -f    allothréonine) était de   60 10/o.   



  Exemple 2:
 Au résidu, pesant 23 g, obtenu en concentrant le mélange réactionnel de la réaction de Strecker de la même manière que dans l'exemple 1, on a ajouté 100   ml    d'eau. On a ajouté à cette solution en l'espace de 2 h 64 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 25   o/o    à 920 C et en agitant, après quoi on a continué à agiter pendant 1 h. L'ammoniac libéré a été chassé du mélange réactionnel par barbotage d'azote pendant la réaction. Après refroidissement, on a fait passer le mélange réactionnel sur une résine échangeuse de cations faiblement acide du type acide polyméthacrylique, qui a retenu les ions de métal alcalin. L'effluent, combiné avec 300 ml de liquide aqueux de lavage de la colonne, a été concentré sous pression réduite et on a ajouté 80 ml de méthanol au résidu.

   Après avoir laissé reposer pendant 4 jours, on a obtenu 4,5 g de cristaux se décomposant à   214-216     C. Par chromatographie sur papier, on a constaté que les cristaux contenaient une faible proportion de glycine; le rapport   thréonine/(thréonine    + allothréonine) a été de   57 10/o.   



  Exemple 3:
 On a procédé de la même manière que dans l'exemple 1 sauf que   l'on    a remplacé les 11,6 g d'aacétoxy-propionaldéhyde par 37 g d'une solution aqueuse à   20O/o    d'a-hydroxy-propionaldéhyde.



   On a obtenu 5,8 g de cristaux se décomposant à   216-2180 C,    ne contenant pas de glycine et dans lesquels le rapport thréonine/(thréonine   +    allothréonine) était de   60 0/o.   
 



      REVENDIAIION   
 Procédé de préparation de l'acide   a-amino-ss-    hydroxy-butyrique, caractérisé en ce que   l'on    fait réagir de   l'awhydroxy-propionaldéhyde    ou de l'aacétoxy-propionaldéhyde avec de l'acide cyanhydrique ou un cyanure alcalin et de l'ammoniac ou un sel d'ammonium et en ce qu'on   hydrolyse    ensuite l'aminonitrile ainsi formé. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.



   

Claims (1)

1. **ATTENTION** debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC **. nitrile ont pour effet d'hydroliser le groupe acétyle, les deux matières de départ, c'est-à-dire l'a-hydroxypropionaldéhyde et l'a-acétoxy-propionaldéhyde, sont transformées en acide a-amino-p-hydroxy-butyrique dans les conditions du procédé selon l'invention.

   Exemple 1 : A une solution préparée en dissolvant 4,1 g d'acide cyanhydrique dans 150 mi d'une solution aqueuse d'ammoniac à 25O/o, on a ajouté 11,6 g d'a-acétoxy-propionaldéhyde, en refroidissant et en agitant. Ensuite, on a chauffé la solution dans un tube de manière que sa température atteigne 1300 C en 5 mn, puis on l'a immédiatement refroidie et on l'a concentrée sous pression réduite. Au résidu, pesant 23 g, on a ajouté 80 g d'acide chlorhydrique concentré et on a agité le mélange pendant 1 h à 500 C. Ensuite, on a ajouté 80 g d'eau et on fait bouillir la solution pendant 1 h.

   Après avoir presque complètement chassé l'acide chlorhydrique de l'hydrolysat sous pression réduite, on a étendu la solution à 300 ml avec de l'eau et on a mis en contact la solution diluée avec 400 mi d'une résine échangeuse de cations forte. Ensuite, on a élué la substance adsorbée sur la résine avec 250 ml d'une solution aqueuse d'ammoniac à 6, 3 o/o et avec 400 ml d'eau et on a concentré l'éluat à sec sous pression réduite. On a dissous le résidu, pesant 13 g, dans 60 ml de méthanol et on a laissé la solution reroser jusqu'au lendemain pour que le produit cristallise.

   On a obtenu 6,0g de cristaux, se décomposant à 219-2210 C, ne contenant pas de glycine, et dans lesquels le rapport bhréonine/(thréonine -f allothréonine) était de 60 10/o.

   Exemple 2: Au résidu, pesant 23 g, obtenu en concentrant le mélange réactionnel de la réaction de Strecker de la même manière que dans l'exemple 1, on a ajouté 100 ml d'eau. On a ajouté à cette solution en l'espace de 2 h 64 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 25 o/o à 920 C et en agitant, après quoi on a continué à agiter pendant 1 h. L'ammoniac libéré a été chassé du mélange réactionnel par barbotage d'azote pendant la réaction. Après refroidissement, on a fait passer le mélange réactionnel sur une résine échangeuse de cations faiblement acide du type acide polyméthacrylique, qui a retenu les ions de métal alcalin. L'effluent, combiné avec 300 ml de liquide aqueux de lavage de la colonne, a été concentré sous pression réduite et on a ajouté 80 ml de méthanol au résidu.

   Après avoir laissé reposer pendant 4 jours, on a obtenu 4,5 g de cristaux se décomposant à 214-216 C. Par chromatographie sur papier, on a constaté que les cristaux contenaient une faible proportion de glycine; le rapport thréonine/(thréonine + allothréonine) a été de 57 10/o.

   Exemple 3: On a procédé de la même manière que dans l'exemple 1 sauf que l'on a remplacé les 11,6 g d'aacétoxy-propionaldéhyde par 37 g d'une solution aqueuse à 20O/o d'a-hydroxy-propionaldéhyde.

   On a obtenu 5,8 g de cristaux se décomposant à 216-2180 C, ne contenant pas de glycine et dans lesquels le rapport thréonine/(thréonine + allothréonine) était de 60 0/o.

   REVENDIAIION Procédé de préparation de l'acide a-amino-ss- hydroxy-butyrique, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'awhydroxy-propionaldéhyde ou de l'aacétoxy-propionaldéhyde avec de l'acide cyanhydrique ou un cyanure alcalin et de l'ammoniac ou un sel d'ammonium et en ce qu'on hydrolyse ensuite l'aminonitrile ainsi formé.