CH400108A

CH400108A - Verfahren zur Herstellung von 5-Oxydibenzocycloheptanderivaten

Info

Publication number: CH400108A
Application number: CH351160A
Authority: CH
Inventors: Franciscus Dr Harms August
Original assignee: Koninklijke Pharma Fab Nv
Priority date: 1959-04-01
Filing date: 1960-03-29
Publication date: 1965-10-15
Also published as: US3209007A; GB943604A; CH410931A; DK106732C; DE1470127A1; FR3745M

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Oxydibenzocycloheptanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen S-Oxy-dibenzocycloheptanderivaten der Formel
EMI1.1
in der X eine-CH2-CH2-oder-CH=CH-Gruppe und R, und R2 je Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, nicht aber beide Wasserstoff bedeuten.

Die neuen Verbindungen besitzen eine biocide Wirkung. Sie sind auch wertvoll als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.2
in der Y eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Kohlenstoffkette mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist und Z eine Dialkylaminogruppe vorstellt, in der eine oder beide Alkylgruppen zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls mit der Kohlenstoffkette Y einen oder mehrere heterocyclische Ringe darstellen können, in denen ausser diesem Stickstoffatom noch ein zweites Heteroatom enthalten sein. kann.

Die letzterwähnten Substanzen haben u. a. eine starke antihistaminische Aktivität und Antiacetylcholinwirkung.

Als Halogensubstituenten kommen insbesondere Chlor und Brom und als ALkylgruppen besonders Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert. Butyl in Betracht.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
worin Y eine OH-Gruppe oder Halogen bedeutet, zum Ringschluss bringt, und das gebildete Keton zum entsprechenden Alkohol reduziert.

Ein analoger Ringschluss ist schon für nitrierte Diphenyläthanverbindungen von T. W. Campell c. s. in Heim. Chim. Acta 36, 1489 (1953) beschrieben worden. Diese Forscher verwendeten dabei Polyphosphorsäure als den Ringschluss förderndes Mittel.

Es ist auch möglich, den Ringschluss mit hoher Ausbeute derart durchzuführen, dass zunächst aus der Carbonsäure mit Thionylchlorid das Säurechlorid hergestellt und dieses unter Einfluss von Friedel Crafts-Katalysatoren in das Keton übergeführt wird.

Die als Ausgangsstoffe in Betracht kommenden substituierten I, 2-Diphenyläthane können derart hergestellt werden, dass man eine Phenylessigsäure mit einem Phthalsäureanhydrid kondensiert, wobei eine Decarboxylierung stattfindet, das Reaktionsprodukt verseift und das dabei gebildete Enol mit Jodwasserstoff und Phosphor reduziert. Die Substituenten können in der Phenylessigsäure, dem Phthalsäureanhydrid oder beiden enthalten sein.

Den erfindungsgemäss herstellbaren Carbinole entsprechende Verbindungen, in denen die Phenylkerne nicht substituiert sind, sind bereits bekannt.

Davon wurde Dibenzo-(a,d)- 1 ,4-cycloheptadienol-5, vom Schmelzpunkt 900 C, von H. J. Klinkhammer, Dissertation, Universität Leipzig (1951) und von W. Treibs und H. J. Klinkhammer, Ber. 84, 671 (1951) beschrieben. Dibenzo-(a,e)-l ,3,5-cyclohepta- trienol-5 wurde von Treibs und Klinkhammer, a. a. O. beschrieben, die als Schmelzpunkt 980 C angeben, und auch von G. Berti, Gazz. Chim. Ital. 87, 293 (1957) und J. Org. Chem. 22, 230 (1957), der 12aO C als Schmelzpunkt angibt.

Sofern die neuen Verbindungen als Heilmittel benutzt werden, können sie mit geeigneten Trägern gemischt und in die zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden.

Beispiel 1
In einem Kolben von 500 ml werden 110 ml eines 85 % igen Phosphorsirnps bei 800 C unter Rühren mit 160 g P205 versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird noch eine Stunde auf 1000 C gehalten, worauf weiter bis auf 1700 C erhitzt wird.

Bei dieser Temperatur werden unter sehr kräftigem Rühren 50 g 1 -(p-Toiyl) -2-(carb oxy-phenyl)-äthan in kleinen Portionen zugesetzt, wonach noch vier Stunden bei derselben Temperatur gerührt wird.

Nach Abkühlen wird der Inhalt des. Kolbens auf Eiswasser ausgegossen. Die Masse wird noch eine halbe Stunde gerührt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit einer 2n Sodalösung und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Es wurde die Verbindung 3-Methyl-dibenzo-(a,d)-l ,4-cycloheptadienon-(5),
Kp. 165-1670 C/2 mm, in einer 81 % igen Ausbeute erhalten. 10 g des erhaltenen Ketons werden in 150 ml 96% dem Alkohol gelöst und 20 Stunden unter Rückflusskühlung mit 2000 g 0,5 % igem Natriumamalgam erhitzt. Die alkoholische Lösung wird in mit 3n Essigsäure ange säuertes Eiswasser ausgegossen.

Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Petroläther oder Benzin kristallisiert. Ausbeute: 87%, Schmelzpunkt 13P125,50 C. Die derart erhaltene Verbindung ist das 3-Methyl-dibenzo-(a,d)-1 ,4-cycloheptadien-ol-(5).

Beispiel 2
7,8 g 1 - (p - Chlorphenyl) - 2- (o-carboxyphenyl) äthan werden in 10,7 g Thionylchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird 3 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Das überschüssige Thionyl- chlorid wird abdestilliert, wonach das Säurechlorid in 80 ml Schwefelkohlenstoff gelöst wird. Es werden dann 4,6 g Aluminiumchlorid zugesetzt. Wenn die Reaktion, die erst nach einigen Stunden einsetzt, beendet ist, was am Aufhören der Salzsäureentwicklung erkennbar ist, wird noch 6 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf Eis ausgegossen. Die Schwefelkohlenstoffschicht wird abgetrennt und die Wasserschicht mit Äther gewaschen.

Die vereinigten organischen Schichten werden auf Natriumsulfat getrocknet und filtriert, wonach die Lösungsmittel durch Destillation entfernt werden. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert. Die bei 160 bis 1640C /0,01 mm mm siedende Fraktion wird aus Petrol- äther kristallisiert. Ausbeute 4 g des 3-Chlor-dibenzo (a,d)- 1 ,4-cycloheptadienons-5, Schmelzpunkt 55 bis 570 C.

Durch wiederholtes Umkristallisieren kann der Schmelzpunkt noch bis auf 62,5-63,50C erhöht werden.

12,1 g der so hergestellten Verbindung werden in 190 ml 96 % igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird am Rückflusskühler 201 Stunden mit 2,2 kg 0,5 % igem Natriumamalgam gekocht. Die alkoholische Lösung wird in mit 3n Essigsäure angesäuertes Eiswasser ausgegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Benzin umkristallisiert. Es werden 9,1 g 3-Chlor-dibenzo (a, d)-1, 4-cycloheptadienol-(5) vom Schmelzpunkt 117-1180 C erhalten. Ausbeute: 75%.

Beispiel 3
5,0 g l-(p-Bromphenyl) -2-(o-carbo;xyphenyl)- äthan werden in 5,7 g Thionylchiorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird durch Destillation entfernt und der obige Rückstand wird in 30 ml Schwefelkohlenstoff gelöst.

Die Lösung wird zu 4,3 g Aluminiumchlorid in 50 mi Schwefelkohlenstoff gegeben. Es entwickelt sich ein langsamer Salzsäurestrom. Das Reaktionsgemisch wird am Rückflusskühler 8 Stunden gekocht.

Das Gemisch wird sodann gekühlt und auf Eis und Salzsäure ausgegossen. Nach Zusatz von Benzol wird das Gemisch filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt und gründlich mit 2n Natriumhy- droxyd und darauf mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation verbleibt ein Ö1.

Wird Methanol zugegeben, so scheidet sich als kristallinischer Stoff das 3 -Bromibenzo-(a,d)- d)-1, 4- cycloheptadienon-(5) vom Schmelzpunkt 70-750 C aus. Ausbeute 2,5 g = 53 %. Durch Kristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60-800 C) kann der Schmelzpunkt bis zu 80-810 C erhöht werden.

Das IRspektrnm zeigt deutlich die Anwesenheit einer Carbonylgruppe und entspricht ausserdem völlig dem Spektrum ähnlicher Verbindungen, welche andere Substituenten enthalten.

In einem 100-mI-Kolben wird ein Gemisch von 8,6 g des so erhaltenen 3-Brom-dibenzo-(a,d)-1,4cycloheptadienon-(5), 5,3 g N-Bromsuccinimid und 0,1 g Benzoylperoxyd in 30 mi Tetrachlorkohlenstoff während 2 Stunden am Rückflhsskühler ge kocht Nach Abkühlung bis auf Raumtemperatur wird das gefällte Succinimid durch Abfiltrieren entfernt, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wird. Das gebildete Dibromid kann aus Petroläther umkristallisiert werden.

9,1 g des Dibromids werden mit 30 ml Pyridin erhitzt und das Gemisch in 300 ml 2n Salzsäure ausgegossen. Der Niederschlag wird ausfiltriert und aus Petroläther umkristallisiert. Es wird 3-Brom-dibenzo (a,e)-1,3,5-cycloheptatrienon-(5) in 74% Der Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt: 111-1120 C.

8,5 g des 3-Brom-dibenzo-(a,e)-1 ,3,5-cyclohepta- trienon-(5) werden in 140 ml Äthanol gelöst und mit 2 kg Natrinmamalgam (0,5 %) während 20 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Die alkoholische Lösung wird in mit 3n Essigsäure angesäuertes Wasser ausgegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Petroläther oder reinem Benzin umkristallisiert.

Es werden 6,0 g 3-Brom-dibenzo-(a,e)-1,3,5- cycloheptatrienol-(5) vom Schmelzpunkt 152 bis
1530 C in 70% iger Ausbeute erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Oxydibenzocycloheptanderivaten der Formel EMI3.1 in der X eine-CH2-CH2-oder-CH=CH-Gruppe und Rt und k2 je Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, nicht aber beide Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin Y eine OH-Gruppe oder Halogen bedeutet, zum Ringschluss bringt, und das erhaltene Keton zum entsprechenden Alkohol reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss mit Polyphosphorsäure bewirkt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, wobei Y Halogen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss mit einem Friedel-Crafts-Katalysator bewirkt.