CH400177A

CH400177A - Procédé de préparation d'alcaloïdes

Info

Publication number: CH400177A
Application number: CH7956659A
Authority: CH
Inventors: Rushton Battersby Alan; Francis Hodson Harold
Original assignee: Nat Res Dev
Priority date: 1958-10-17
Filing date: 1959-10-16
Publication date: 1965-10-15
Also published as: BE583711A; DK109390C

Description


  
 



  Procédé de préparation d'alcaloïdes
 La toxiférine-I, qui est un alcaloïde, possède une action antispasmodique analogue à celle du curare qui n'est pas accompagnée d'une tendance à produire des vomissements et d'autres effets secondaires provoqués par le curare lui-même. Elle présente par conséquent des possibilités intéressantes en chirurgie.



   La seule source de toxiférine-I connue jusqu'ici est le curare   lui-m8me,    et comme on ne l'obtient à partir du curare qu'avec de très faibles rendements, on n'a disposé jusqu'ici que de quantités de toxiférine-I insuffisantes pour généraliser son usage.



   La présente invention a pour but de créer un procédé permettant de produire à la fois la toxiférine-I et ses analogues à partir de matières de départ faciles à obtenir.



   Les matières de départ utilisées conformément à l'invention sont les sels de formule générale
EMI1.1     
 dans laquelle R représente un groupe aralcoyle ou un groupe hydrocarboné aliphatique de 1 à 5 atomes de carbone, substitué ou non, par exemple un groupe n-propyle, éthyle, hydroxyéthyle, benzoyle ou cyanométhyle,   All- représente    un anion de valence n et
R' un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy. Les sels dans lesquels R' représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par quaternisation d'une aldéhyde de Wieland-Gumlich, alors que ceux dans lesquels R' représente un groupe méthoxy peuvent être obtenus par quaternisation d'une modification méthoxylée d'une aldéhyde de Wieland-Gumlich.



   L'aldéhyde de Wieland-Gumlich peut être obtenue par des procédés déjà décrits à partir de la strychnine, et la modification méthoxylée peut être obtenue à partir d'un alcaloïde analogue à la strychnine dénommé la brucine, par des procédés similaires. Alors que la préparation de l'aldéhyde de
Wieland-Gumlich à partir de la strychnine fait intervenir un procédé comportant sept stades environ, qui doivent être suivis d'une quaternisation et d'une opération ultérieure qu'on décrira plus loin, la toxiférine-I peut toutefois être obtenue à partir de la strychnine au moyen de l'intermédiaire approprié beaucoup plus économiquement qu'à partir du curare.



   Le procédé de préparation de la toxiférine-I ou d'un de ses analogues selon l'invention consiste à mettre la matière de départ en contact avec une subslance acide organique. On peut obtenir de bons résultats avec de l'acide acétique. D'autres acides organiques forts pouvant être utilisés sont les autres acides carboxyliques aliphatiques, les acides carboxyliques aromatiques, les phénols, en particulier l'acide picrique et les autres nitro-phénols, les acides sulfoniques, les composés énoliques et les résines d'échange d'anions à l'état acide. La réaction est réversible et les acides minéraux favoriseraient de manière excessive la réaction inverse.



   On a constaté que la nature de la substance acide utilisée exerçait deux influences sur la réaction, à savoir qu'elle affectait à la fois le rendement en alca    bide    (toxiférine-I ou analogue) et la facilité avec laquelle l'alcaloïde pouvait être obtenu à partir du mélange réactionnel sous une forme purifiée.

   Des recherches ont montré que la combinaison de ces effets pouvait être rendue plus favorable que la combinaison donnée par l'acide acétique en choisissant l'acide parmi les acides dialcoyl- et trialcoyl-acétiques par exemple parmi les acides correspondant à la formule   RR2R3C-COOH    dans laquelle R1 et R2 sont des groupes alcoyliques et   R3    est un atome   d'hy-    drogène ou un groupe alcoyle, et spécialement parmi les acides répondant à cette formule dans laquelle les groupes alcoyliques contiennent, par exemple, de 1 à 4 atomes de carbone.   I1    est possible que ce résultat soit dû à une inhibition stérique des groupes substituants.



   On a constaté, par exemple, que, quand on utilise l'acide triméthylacétique (acide pivalique) dans la préparation de la toxiférine-I elle-même, on obtient l'alcaloïde avec un rendement d'au moins 70   O/o    en poids relativement à l'intermédiaire, et qu'on peut en isoler une fraction importante par simple cristallisation. Quand on utilise l'acide acétique, le rendement est beaucoup plus faible (23   O/o    dans l'exemple   No    1 donné ci-après) et une chromatographie est nécessaire pour obtenir l'alcaloïde à l'état cristallisé.



   La température à laquelle la réaction est effectuée n'est pas critique. Toutefois, aux températures ambiantes ordinaires, la réaction est extrêmement lente, et il est désirable d'effectuer la réaction à une température élevée, par exemple allant jusqu'à 1200 C. On a constaté que des températures d'environ 900 C convenaient parfaitement et étaient préférables. La vitesse de réaction peut être augmentée par addition d'un solvant de l'intermédiaire; l'eau convient à cet effet. Toutefois, l'eau tendant à favoriser des réactions indésirables, la proportion utilisée doit être faible; elle représente judicieusement 10   O/o    environ du poids total de l'acide et de l'eau.



   La quaternisation de l'aldéhyde de Wieland  Gumlich    ou de sa modification méthoxylée s'effectue aisément à l'aide d'un agent ad hoc tel qu'un halogénure ou autre ester de formule générale RnA, dans laquelle A représente un reste donnant l'anion   A8-.    Parmi les agents quaternisants, on peut citer les halogénures de méthyle, éthyle et autres alcoyles (en particulier ceux contenant 3 à 5 atomes de carbone dans la molécule), les sulfates de dialcoyles, en particulier le sulfate de diméthyle, les esters alcoyliques des acides sulfoniques aromatiques (en particulier le p-toluène-sulfonate de méthyle) et leurs analogues aryliques et aralcoyliques (en particulier benzyliques).



   Si désiré, on peut remplacer l'anion   An- présent    dans l'intermédiaire ou l'alcaloïde produit par quaternisation par un anion différent, de manière à obtenir un intermédiaire ou un alcaloïde différent correspondant. Il est, par exemple, commode de préparer un intermédiaire dans lequel R représente un groupe méthyle et   A°-un    ion chlorure par quaternisation de l'aldéhyde au moyen d'iodure de méthyle, puis remplacement des ions iodure par des ions chlorure au moyen d'une résine d'échange d'anions.



   La toxiférine-I elle-même étant le produit obtenu quand on utilise l'intermédiaire dans lequel R représente un groupe méthyle,   A'1- représente    un ion chlorure et R' représente un atome d'hydrogène, le procédé de synthèse décrit ici montre que la toxiférine-I, dont la structure n'était pas jusqu'ici connue avec certitude, possède la formule générale:
EMI2.1     
 dans laquelle R' représente des atomes d'hydrogène,
R représente des groupes méthyle et A' représente deux ions chlorure (valence de   n=l).    En ce qui concerne les analogues pouvant être obtenus conformément à l'invention, un des symboles R', R, ou les deux, possède une valeur différente dans le cadre de la définition précédente et A' représente deux ions chlorure ou un autre composant anionique ayant une charge négative équivalente.



   Les analogues de la toxiférine-I pouvant être obtenus, selon l'invention, sont intéressants en raison de leurs activités pharmacologiques modifiées comparativement à la toxiférine-I, ou à titre de produits pouvant être convertis en toxiférine-I ellemême ou en autres analogues de celle-ci.



   Les exemples suivants, dans lesquels les proportions sont exprimées en poids, illustrent la présente invention.



   Exemple   1   
 On fait dissoudre l'aldéhyde de Wieland-Gumlich (Wieland et Kaziro, Annalen, 1933, 506, 60) dans un peu. de méthanol et on traite au moyen d'un excès d'iodure de méthyle. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant seize heures environ et on fait évaporer à siccité sous pression réduite. On fait dissoudre le méthiodure résiduel dans l'eau et on fait passer la solution dans une colonne de résine d'échange d'anions telle que 1'   Amberlite
IRA-400   à l'état chloruré. On fait évaporer l'éluat total à siccité sous pression réduite et on fait cristalliser le méthochlorure obtenu au sein d'éthanol.



   On chauffe 14 mg de méthochlorure à 900 C pendant seize heures avec 1 ml d'acide acétique, dans un tube scellé dans lequel on a fait le vide. On chasse  l'acide acétique sous pression réduite, et on soumet les 13,7 mg de résidu à une chromatographie sur une colonne de cellulose en poudre, à l'aide d'un système solvant     C      décrit par Schmid,   Kebrle    et Karrer dans   Helv.    Chim. Acta, 1952, 35, 1864 (contenant 3    /o    de méthanol). On examine les fractions obtenues par élution par chromatographie sur papier, et on les combine en conséquence de manière à obtenir trois fractions principales A, B et C.



   La fraction C   (4,3 mg)    chromatographiée de nouveau dans les mêmes conditions, donne la toxiférine-I (3,2 mg, 23   O/o)    qu'on identifie par ses réactions colorées, son spectre aux ultraviolets et le point de fusion de son picrate, seul et en mélange.



   La fraction A est formée par la matière première inaltérée et par des produits de dégradation à déplacement rapide. La fraction B est formée principalement par un composé cristallisé dont le spectre aux ultraviolets et les réactions colorées sont identiques à ceux de la toxiférine-I, mais dont la valeur de Ri est supérieure à celle de la toxiférine-I.



   Exemple 2
 On convertit le méthochlorure en toxiférine-I par le procédé décrit dans l'exemple 1, en utilisant de l'acide butyrique au lieu d'acide acétique. Dans ce cas, la matière correspondant à la fraction B cidessus possède une valeur de RF encore plus grande.



   Exemple 3
 On obtient la toxiférine-I à partir du méthochlorure par action de l'acide picrique aqueux chaud.



   Exemple 4
 On chauffe   160mg    de méthochlorure de l'aldéhyde de Wieland-Gumlich préparé comme décrit dans l'exemple 1 avec 8   ml    d'acide pivalique, dans un tube scellé dans lequel on a fait le vide, à   1200    C, pendant seize heures. Après évaporation de l'acide pivalique sous vide, on fait cristalliser le résidu au sein d'éthanol de manière à obtenir 54 mg de toxiférine-I pure, dont la chromatographie sur papier montre qu'elle est homogène. On convertit les liqueurs-mères en picrate (137 mg) qui, par recristallisation au sein d'acétone aqueuse, donne 110 mg de picrate de toxiférine-I fondant à 184-1860 C, facilement convertible en toxiférine-I elle-même à l'aide
 d'une colonne d'échange d'ions.



   Sur une plus grande échelle, il serait possible
 d'obtenir une fraction beaucoup plus importante de
 toxiférine-I par cristallisation directe. A l'échelle
 adoptée, le volume de la solution éthanolique serait
 devenu incommode à manipuler pour obtenir la
 cristallisation directe d'une plus grande fraction.



   Exemple 5
 On chauffe 100 mg de méthochlorure d'aldéhyde
 de Wieland-Gumlich et   5 mi    d'acide isobutyrique
 dans un tube scellé après avoir fait le vide à   115     C pendant dix-sept heures. On élimine l'acide isobutyrique par lavage à l'éther. Le résidu solide montre une seule tache pourpre à la chromatographie sur papier, et sa recristallisation au sein d'éthanol donne une première récolte de 48 mg de toxiférine-I identique à celle préparée dans les exemples précédents.



   Exemple 6
 On chauffe 50 mg de méthochlorure d'aldéhyde de Wieland-Gumlich et 2,5   ml    d'acide 2-éthylhexa  noïque    dans un tube scellé dans lequel on a fait le vide, à 900 C, pendant dix-sept heures. On élimine l'acide par lavage à l'éther. Le résidu révèle au chromatogramme sur papier une seule tache pourpre, caractéristique de la toxiférine-I, et donne la toxiférine-I par cristallisation au sein d'éthanol.



   Exemple 7
 On fait dissoudre 2 g d'aldéhyde de Wieland  Gumlich    dans   20 mi    d'éthanol et on ajoute   2 mi    d'iodure d'éthyle. Au bout de quatre heures à la température ambiante, on recueille le solide et on le lave au moyen d'alcool et d'éther. On le fait dissoudre dans un mélange de   200 mi    d'eau et de 100   ml    d'éthanol, et on le verse sur une colonne d'     Am-    berlite   IRA-400     à l'état chloruré. On fait recristalliser le résidu après évaporation de la solution à siccité au sein d'éthanol, de manière à obtenir de fines aiguilles de l'éthochlorure   (or)2D2    = 50025 (conc.



  0,764   O/o    dans le méthanol) qui donnent au chromatogramme sur papier une tache brune, RF   O,11.   



   On chauffe 1 g de l'éthochlorure précité et 30   ml    d'acide pivalique sous une atmosphère d'azote, dans un bain à   950    C, pendant dix-sept heures. On chasse l'acide pivalique par distillation sous pression réduite, on lave le résidu à l'éther, puis on le fait bouillir avec de   l'isoprnpanol.    Le résidu insoluble (720mg) donne sur un chromatogramme sur papier une seule tache pourpre dont la vitesse de déplacement est de 1,45 fois celle de la toxiférine-I. La recristallisation au sein d'éthanol donne des aiguilles incolores de dichlorure de diéthyl-nor-toxiférine-I formant à l'air un pentahydrate.

   La valeur   (a)82    de celui-ci est de   - 44407    (conc. 0,340   O/o    dans l'eau) et son spectre d'absorption des infrarouges est très voisin de celui de la toxiférine-I.



   Exemple 8
 On fait dissoudre 3,65 g d'aldéhyde de Wieland
Gumlich dans   36,3 mi    de n-propanol, on ajoute 3,6   ml    d'iodure de n-propyle et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant vingt heures. On recueille le solide et on le lave au moyen de n-propanol et d'acétone. On le met en suspension dans un mélange de   50 mi    d'eau et de   50 mi    de méthanol, et on l'agite avec 20g d'   Amberlite
IRA-400   sous la forme chlorurée, jusqu'à dissolution du solide blanc. On verse la solution sur une colonne de résine, puis on la fait évaporer à siccité.



  On fait recristalliser le résidu au sein d'eau de ma  nière à obtenir des aiguilles prismatiques de n-propochlorure d'aldéhyde de Wieland-Gumlich,   RF=0,14.   



   On chauffe ensemble   300mg    de ce propochlorure,   9ml    d'acide pivalique et 1 ml d'eau à 1001050 C sous une atmosphère d'azote, pendant dixsept heures. On chasse l'acide pivalique par distillation sous pression réduite et on fait bouillir le résidu avec   10 mi    d'éthanol. On sépare par filtration le solide insoluble (matière première inaltérée) et on fait évaporer le filtrat à siccité. On fait bouillir le résidu avec de   l'isopropanol,    on recueille la portion insoluble et on la fait recristalliser au sein d'éthanol; on recueille une petite quantité supplémentaire de matière première par filtration de la solution éthanolique chaude.

   On fait recristalliser le solide qui cristallise au sein d'éthanol, de manière à obtenir une petite quantité d'aiguilles rose pâle de dichlorure de di-n-propylnor-toxiférine-I, qui possède le spectre d'absorption caractéristique des infrarouges et qui est homogène à la chromatographie sur papier (RF =   0,04).   



   Exemple 9
 A 4,45 g d'aldéhyde de Wieland-Gumlich dans 44,5   ml    d'éthanol, on ajoute 4,5   ml    de bromhydrine de l'éthylène, et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant quarante heures. On recueille le solide qui se sépare et on le lave au moyen d'éthanol et d'acétone. On le fait dissoudre dans   150 ml    d'eau et on le verse sur une colonne   d'   Amberlite IRA-400   sous la forme chlorurée.   



  On fait évaporer la solution à siccité sous vide et on fait recristalliser le résidu au sein d'éthanol, de manière à obtenir le bêta-hydroxy-éthochlorure de l'aldéhyde de Wieland-Gumlich, sous forme de fines aiguilles (RF =   0,07).   



   On chauffe sous une atmosphère d'azote à   1400    C pendant dix-huit heures une première portion (500 mg) de l'hydroxyéthochlorure et   15 ml    d'acide pivalique. On chasse l'acide pivalique par distillation sous pression réduite. (La chromatographie sur papier du mélange brut montre quatre taches bleues et pourpres, ainsi que la matière première inaltérée.)
On fait bouillir le résidu avec de l'isopropanol, on le filtre et on laisse le filtrat reposer à 00 C.   I1    se dépose en fines aiguilles (24mg) de dichlorure de di (bêta-hydroxyéthyl) -nortoxiférine-I donnant une seule tache pourpre sur un chromatogramme sur papier, et ayant un spectre d'absorption des infrarouges analogue à celui de la toxiférine.



   On chauffe une seconde portion de   100mg    de l'hydroxyéthochlorure et   5 mi    d'acide isobutyrique dans un tube scellé dans lequel on a fait le vide, à 1050 C pendant dix-sept heures. On élimine l'acide isobutyrique par lavage à l'éther et on fait recristalliser le résidu (qui donne 2 taches pourpres lors d'une chromatographie sur papier) au sein d'éthanol, ce qui donne de fines aiguilles   (10 mg)    identiques à la toxiférine obtenue à l'aide de l'acide pivalique.



   Exemple 10
 On prépare le cyanométhochlorure de l'aldéhyde de Wieland-Gumlich par réaction de l'aldéhyde, au sein d'éthanol, avec le chloroacétonitrile, à la température ambiante pendant vingt heures.   I1    cristallise au sein de méthanol en aiguilles légères (RF environ   0,35).   



   On chauffe 50 mg du cyanoéthochlorure et 2,5   ml    d'acide isobutyrique dans un tube scellé dans lequel on a fait le vide, à   115     C, pendant dix-sept heures. On chasse l'acide isobutyrique sous pression réduite. Le résidu (qui donne sur un chromatogramme sur papier une tache pourpre principale ayant une valeur de RF égale à 0,04 et des taches pourpres s'affaiblissant plus lentement et se dépla çant plus vite) est cristallisé au sein de méthanol. Les aiguilles incolores montrent une tache pourpre ayant une valeur de RF de 0, 04, avec une trace de tache pourpre à l'origine sur un chromatogramme sur papier, le spectre d'absorption des infrarouges étant analogue à celui de la toxiférine. Ce produit est du dichlorure de   di-(cyanoéthyl)-nortoxiférine-I    presque pur.



   Exemple   il   
 L'aldéhyde de Wieland-Gumlich (2,4 g) mise en réaction dans 24   ml    d'éthanol avec 2,4   ml    de chlorure de benzyle à la température ambiante pendant dix-neuf heures donne le benzyl-chlorure de l'aldéhyde de Wieland-Gumlich, qui cristallise au sein d'eau en petits prismes fondant à 2510 C en se décomposant.



   On chauffe 500 mg de ce benzyl-chlorure avec   13,5mol    d'acide pivalique et 1,5 ml d'eau, sous une atmosphère d'azote et à   950    C pendant dix-huit heures. Après distillation sous vide de l'acide pivalique, on fait dissoudre le résidu dans   10 ml    d'éthanol, on refroidit complètement, et on filtre. On fait évaporer le filtrat à siccité et on chauffe le résidu avec de l'isopropanol. On filtre la solution et on la laisse cristalliser. Le   chlorure    de dibenzyl-nortoxiférine-I ainsi obtenu donne une seule tache pourpre   (ru =    0,08) sur un chromatogramme sur papier, et possède le spectre d'absorption des infrarouges caractéristique de la toxiférine.



   Les chromatogrammes sur papier dont il est question dans les exemples précédents ont été effectués sur du papier Whatman   No    1 à l'aide de méthyl-éthylcétone saturée d'eau + 1,5   o/o    de méthanol à titre de solvant. Les taches ont été développées à l'aide d'une solution à 1   8/o    de sulfate cérique dans l'acide sulfurique 2N.



   Les produits des exemples 7 et 11 manifestent une activité analogue à celle de la toxiférine-I sur la souris. Le niveau d'activité varie considérablement d'un analogue à l'autre. Dans certains cas, l'activité est très faible comparativement à celle de la toxiférine-I elle-même, mais, compte tenu de l'activité excessivement énergique de la toxiférine-I, elle est considérée comme adéquate dans tous les cas.  



   Les produits contenant un halogène et d'autres anions différents de ceux mentionnés dans les exemples peuvent être obtenus par des procédés analogues ou par échange de l'anion dans le produit final.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation d'alcaloïdes, caractérisé en ce que l'on met un sel de formule EMI5.1 dans laquelle R représente un groupe aralcoyle ou un groupe hydrocarboné aliphatique de 1 à 5 atomes de carbone, substitué ou non, Al"- un anion de valence n, et R' un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy en contact avec une substance acide organique.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la substance acide est l'acide acétique ou un acide di- ou tri-alcoyl-acétique, 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la substance acide est l'acide pivalique.

3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la substance acide est l'acide isobutyrique.

4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la substance acide est l'acide 2-éthylhexa noïque.

5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le groupe R de la formule est un groupe npropyle, un groupe éthyle, un groupe hydroxyéthyle, un groùpe benzyle ou un groupe cyanométhyle.

6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'anion An- de la formule est un ion chlorure.

7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le sel et la substance acide sont mis en contact à une température allant jusqu'à 1200 C.

8. Procédé selon la sous-revendication 7, caractérisé en ce que le sel et la substance acide sont mis en contact à une température comprise entre 90 et 1200 C.

9. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la substance acide est utilisée en présence d'environ 10 O/o d'eau relativement à la quantité totale de substance acide et d'eau.