CH401046A - Verfahren zur Herstellung von 6a-Fluormethylsteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 6a-Fluormethylsteroiden

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CH401046A
CH401046A CH1358660A CH1358660A CH401046A CH 401046 A CH401046 A CH 401046A CH 1358660 A CH1358660 A CH 1358660A CH 1358660 A CH1358660 A CH 1358660A CH 401046 A CH401046 A CH 401046A
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sep
acid
fluoromethyl
methyl
bismethylenedioxy
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CH1358660A
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Franklin Beal Philip
Edward Pike John
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Upjohn Co
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Description


  Verfahren zur Herstellung von     da-Fluorinethylsteroiden       Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren  zur Herstellung neuer     6a-Fluormethyl-steroide.    Das  Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine  Verbindung der Formel  
EMI0001.0002     
  
EMI0001.0003     
         acyliert,    in der     Ac    den     Acylrest    einer Kohlenwasser  stoffsäure mit 1-12     C-Atomen    bedeutet.

      worin Y und Y' Wasserstoff oder eine     Methylgruppe     darstellen,     hydrolysiert    unter Bildung einer Verbin  dung der     Formel     
EMI0001.0011     
    und diese zu einer Verbindung der Formel    Das erfindungsgemässe Verfahren sowie Vorstufen  zur Herstellung des Ausgangsmaterials können durch  folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden:

      
EMI0002.0000     
    
EMI0003.0000     
    worin     Ac    ein     Acylrest    einer     Kohlenwasserstoffcarbon-          säure    mit 1-12     Kohlenstoffatomen,    Y Wasserstoff  oder     Methyl    und Y' Wasserstoff,     a-Methyl    oder     ss-          Methyl    ist.  



  Die neuartigen erfindungsgemäss     erhältlichen    Ver  bindungen sind hochwirksame     Nebennierenrinden-          hormone,    die entzündungshemmende,     salz-    und was  serregulierende,     hypophysenhemmende,        progestatio-          nale    und     antianabolische    Eigenschaften besitzen, bei  verbessertem Verhältnis der therapeutischen Wirk  samkeit zu unerwünschten Nebenreaktionen wie  Magen- und Darmstörungen, Ödemen usw., die be  kanntlich bei ähnlichen     physiologisch    aktiven     Stero-          iden    bestehen.

   Viele der Ester mit höherem     Moleku-          largewicht,    besonders die     hydrolysebeständigen    und/  oder in     Körperflüssigkeiten    unlöslichen Verbindun  gen, weisen eine anhaltendere Aktivität als die ent  sprechenden     21-Hydroxyverbindungen    auf.

   Die ge  nannten Verbindungen sind von Nutzen in der Be  handlung zahlreicher Entzündungszustände der Haut,  der Augen, der Atemwege, der Knochen und der  inneren Organe, die von Bakterien oder     Virus-Infek-          tionen,        Kontakt-Dermatitis,    allergischen Reaktionen  oder     rheumatoider    Arthritis herrühren, und besitzen  ein verbessertes therapeutisches Verhältnis der ent  zündungshemmenden Wirksamkeit zu unerwünschten  Nebeneffekten im Vergleich zu analogen Verbindun  gen, bei denen die     6a-Fluormethylgruppe    fehlt.

   Zu  diesem Zweck können die Verbindungen bei der Be  handlung von Mensch und Tier angewandt werden,  und zwar in Form von Salben, Cremes, Lotionen,  Sprühmitteln, Tabletten, Suspensionen und Lösungen  zur Gesamt- und/oder örtlichen Behandlung. Sie kön  nen kombiniert werden mit bekannten Antibiotika,  speziell mit Penicillinen,     Neomycin,        Tetracyclin,          Chloromycetin    und     Novobiocin    sowie mit pilzhem  menden Agenzien wie     Griseofulvin.     



  Die Verbindungen werden ausgehend von     Corti-          son    (oder dessen     2a-Methyl-,    16a-     Methyl-    oder     16fl-          Methylderivat)    (I) durch folgende Reaktionen dar  gestellt:     17a,21-Dihydroxy-20-keto-steroide        (I),    wer  den durch Behandlung mit Formaldehyd in Gegen  wart starker Säuren in das entsprechende 17:20,  20:21-     Bismethylendioxy    - 4 -     pregnen-3,11-dion        (II)     überführt.

   Dieses wird     enolacyliert    mit einem Alke-         nylacylat    in Gegenwart eines     Säurekatalysators,    unter  Bildung eines 17:20,20:21-     Bismethylendioxy    -     3,5-          pregnadien-11-on-3-acylats        (11I).    Die Reaktion von       III    mit     Natriumborhydrid    oder anderen geeigneten       Reduktionsmitteln    und nachfolgende     Reacylierung    er  gibt ein 17:20,20:21- Bis -     methylendioxy-5-pregnen-          3ss,llss-dihydroxy-3-acylat    (IV).

   Dieses wird in     6-          Stellung        hydroxymethyliert,    wobei unter gebräuch  lichen      Oxo -Reaktionsbedingungen    mit Kohlen  monoxyd und Wasserstoff unter Überdruck 17:20,  20:21-     Bismethylendioxy    - 6a     -hydroxymethyl-5a-pre-          gnan-3ss,llss-diol-3-acylat        (V)    entsteht, das zum ent  sprechenden     Tosyloxymethylderivat    umgesetzt wird.

    Dann wird die     Tosyloxygruppe    mittels     Alkalifluorid     abgespalten, und es entsteht nach     Alkalihydrolyse     <B>17:</B> 20,20:     21-Bismethylendioxy-6a-fluormethyl-5ec-          pregnan-3ss,11ss-diol        (VI).    Diese Verbindung wird der       Oppenauer-Oxydation    unterworfen, wobei das ent  sprechende     17:20,20:21-Bismethylendioxy-6a-fluor-          methyl-1lss-hydroxy-5a-pregnan-3-on        (VII)    entsteht.  



  Die Verbindung     VII    wird sodann     mit        Selendioxyd     in 1,2- und     4,5-Stellung    dehydriert und gibt so 17:20,       20:21-Bismethylendioxy-6a-fluormethyl-l        Iss-hydroxy-          1,4-pregnadien-3-on        (VIII).     



  Die Hydrolyse von     VIII    gemäss vorliegender Er  findung, z. B. mit Ameisensäure, führt zum     6a-Fluor-          methyl    -1     lss,17a,21-        trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-          dion        (IX),    woraus durch     Acylierung    das     21-Acylat          (IX')    entsteht.  



  6a -     Fluormethyl    -1     lss,17a,21-trihydroxy-1,4-pre-          gnadien-3,20-dion-21-acylat        (IX')    kann entweder     mit     einem     N-Halogenamid    oder     N-Halogenimid,    z. B.

   N  Brom-acetamid in     Pyridin    oder einem     ähnlichen     Amin, oder mit Chromsäure oder     Natriumdichromat     nach bekannten Methoden     oxydiert    werden, um die  entsprechende     11-Ketoverbindung    zu ergeben, die  ihrerseits auf bekannte Weise unter Hydrolyse in die  entsprechende 21 -     Hydroxyverbindung    verwandelt  werden kann.  



  <I>Präparat 1</I>       17:20,20:21-Bismethylendioxy-4-pregnen-          3,11-dion        (II)     



  Ein Gemisch von 200 g     4-Pregnen-17a,21-di-          hydroxy-3,11,20-trion        (Cortison)    (I), 4000 ml Chloro  form, 2500 ml 38%ige     wässrige        Formaldehydlösung         und 2000 ml konzentrierter Salzsäure wurde bei Zim  mertemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die     Chloro-          formschicht    wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser,  dann mit     Natriumbikarbonatlösung    und wieder mit  Wasser gewaschen.

   Der     Chloroformextrakt    wurde  mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel ver  dampft und der Rückstand aus Methanol kristalli  siert, wobei 136 g einer schwach gefärbten, kristalli  nen Substanz, dem     17:20,20:21-Bismethylen-dioxy-4-          pregnen-3,11-dion,    anfielen. Der Schmelzpunkt liegt  bei     249-248     C und die     opt.    Drehung     [a]n    =     +    82   (in Chloroform). Aus der Mutterlauge wurden weitere  9 g nach Umkristallisation erhalten, so dass die Ge  samtausbeute auf 145,2 g stieg (65 %).  



  <I>Präparat 2</I>       17:20,20:21-Bismethylen-dioxy-2a-methyl-4-          pregnen-3,11-dion        (Il)     



  Mit gleichem Verfahren wie in Präparat 1, jedoch  unter Benutzung von     2a-Methyl-17a,21-dihydroxy-4-          pregnen    - 3,11,20 -     trion    (1) (J. Am.     Chem.        Soc.    77,  6401 [1955]) als     Ausgangssteroidverbindung,    erhält  man kristallines     17:20,20:21-Bismethylen-dioxy-16a-          methyl-4-pregnen-3,11-dion        (II).     



  <I>Präparat 3</I>       17:20,20:21-Bismethylen-dioxy-16a-methyl-          4-pregnen-3,11-dion        II     



  Mit gleichem Verfahren wie in Präparat 1, je  doch unter Benutzung von     16a-Methyl-17a,21-dihy-          droxy-4-pregnen-3,11,20-trion        (I)    (J. Am.     Chem.        Soc.     80, 3160 [1958]) als     Ausgangssteroid    erhält man  17:20,20:21-     Bismethylen    -     dioxy        -16a-methyl-4-pre-          gnen-3,11-dion    (11).  



  <I>Präparat 4</I>       17:20,20:21-Bismethylendioxy-16ss-methyl-4-          pregnen-3,11-dion        (I1)     



  Mit gleichem Verfahren wie in Präparat 1, je  doch unter Benutzung von 16ss -     Methyl        -17a,21-          dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion    (I) (J. Am.     Chem.          Soc.    80, 4435 [1958]) als     Ausgangssteroid    erhält man  17:20,20:21-     Bismethylendioxy        -16ss    -     methyl    -     4-pre-          gnen-3,11-dion    (11).  



  <I>Präparat 5</I>       17:20,20:21-Bismethylendioxy-5-pregnen-          3ss,11/3-diol-3-acetat        (IV)     



  85,9 g     17:20,20:21-Bismethylendioxy-4-pregnen-          3,11-dion        (1I);    750 ml     Isopropenylacetat,    2,5 g     p-          Toluol-sulfonsäure-monohydrat    und 1000 ml     Toluol     wurden in einen     3-Liter-Kolben,    ausgestattet mit     Rüh-          rer,    Heizmantel und Kühler, gegeben. Das Gemisch  wurde so     erhitzt,    dass innerhalb 2 Stunden 200 ml  Destillat gesammelt wurden.

   Dann wurden weitere  500     ml        Toluol    und 750 ml     Isopropenylacetat    zu  gefügt und 1200 ml Destillat innerhalb 4 Stunden ge  sammelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Was  serbad bei 70-80  C auf ein Volumen von etwa  200 ml konzentriert, weitere 1000 ml     Toluol    wurden    zugefügt und die     Lösung    unter Vakuum auf etwa  200 ml konzentriert. Zur Restlösung wurde dann  Benzol hinzugefügt und die organische Lösung erst  mit 5 % wässriger     Natriumbikarbonatlösung,    dann mit  Wasser gewaschen und     schliesslich    mit Natriumsulfat  getrocknet.

   Die     Benzollösung    wurde mit je 40 g     Flo-          risil    und     Magnesol    (synthetischen     Magnesiumsilika-          ten)    eine Stunde lang durchgerührt und dann filtriert.  Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert der  Rückstand und ergab 48,1 g (51 % Ausbeute) 17:20,       20:21-Bismethylendioxy-3,5-pregnadien-11-on-3-ace-          tat        (III)    mit einem Schmelzpunkt von 170-182  C.  70 g von 111 werden sodann in 1750 ml     Dioxan    ge  löst und die erhaltene Lösung auf 0-5  C abgekühlt.

    Zu dieser Lösung wurden innerhalb 30 Minuten 70 g       Natriumborhydrid    in 700 ml 0,1n Natronlauge zu  gefügt. Nach etwa 50stündigem Stehen bei Raumtem  peratur wurde der     überschuss    an     Natriumborhydrid     durch Zugabe von 50 %     iger    wässriger Essigsäure zer  stört. Nach Zugabe von 900 ml Wasser und längerem  Kühlen auf 0  C wurde das Produkt auf einem Filter  gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

    Die Substanz wurde dann in 500 ml     Pyridin    suspen  diert, auf 30  C erwärmt und filtriert. 150 ml     Acetan-          hydrid    wurden zum Filtrat hinzugefügt und das Reak  tionsgemisch am     Dampfbad    etwa 1,5 Stunden er  hitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung in 3000 ml  Eiswasser gegossen, so bei 0-5  C stehengelassen  und das ausgefallene Produkt     abfiltriert,    gewaschen  und getrocknet (52,68 g). 74% Ausbeute an 17:20,  20:21-     Bismethylendioxy    - 5 -     pregnen        -3ss,11        /3-diol-3-          acetat    (IV) vom Schmelzpunkt 187-195  C.

   Nach  zweimaligem     Umkristallisieren    aus Aceton und     Skel-          lysolve    B     (Hexane)    stieg der Schmelzpunkt auf 198  bis 199  C.  
EMI0004.0098     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> C,,,H"07: <SEP> C <SEP> 66,94 <SEP> H <SEP> 8,09
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 66,75 <SEP> H <SEP> 7,99       Das     Infrarotspektrum    unterstützt die der Verbin  dung zugeteilte Struktur.  



  <I>Präparat 6</I>       17:20,20:21-Bismethylendioxy-1        lss-hydroxy-          6a-hydroxymethyl-5a-pregnan-3-acetat    (V)  



  Ein     2000-ml-Autoklav    wurde mit 36,4 g 17:20,  20:21-     Bismethylendioxy    - 5 -     pregnen        -3ss,11/3-diol-3-          acetat    (IV), 1150 ml     Toluol    und 9,1g     Kobaltcarbo-          nat    beschickt. Der     Autoklav    wurde dreimal mit Koh  lenmonoxyd durchgespült und der Kohlenmonoxyd  druck dann auf 44 Atmosphären gebracht. Durch  Einleiten von Wasserstoff wird der Gasdruck dann  auf 92,5     Atm.    erhöht und der     Autoklaveninhalt    unter  Rühren 18 Sekunden lang auf 180  C erhitzt.

   Danach  wurden die Gase aus dem     Autoklav    abgelassen und  das Reaktionsgemisch durch      Celite         (Diatomeen-          erde)    filtriert. Das     Toluol    wurde im Vakuum ab  gedampft und der Rückstand 1 Stunde lang mit  1000 ml Äthanol gekocht.

   Die Lösung wurde eben  falls durch     Celite    filtriert und der Alkohol im Va-           kuum        abgedampft.    Die Kristallisation des Rückstan  des aus einem Gemisch von Aceton und     Skellysolve    B  lieferte 15,8 g (Ausbeute 1)     17:20,20:21-Bismethylen-          dioxy    -<I>6a</I> -     hydroxymethyl-5,a-pregnan-3ss,1        lss-diol-3-          acetat        (V)    vom     Schmelzpunkt    193-199  C.

   Die Mut  terlauge wurde in einer Säule über synthetisches Ma  gnesiumsilikat     chromatographiert    und mit Gemischen  von Aceton und     Skellysolve    B steigender Polarität       eluiert.    Die     Elution        mit        20-30%    Aceton in     Skelly-          solve    B lieferte zusätzliche 4,9 g (Ausbeute 2) eines  Produktes vom Schmelzpunkt 193-199  C. Die Kri  stallisation aus     Aceton/Skellysolve    B lieferte reines       17:20,20:21-Bismethylendioxy-6a-hydroxymethyl-5a-          pregnan-3ss,11ss-diol-3-acetat    (V) mit einem Schmelz  punkt von 202-204  C.

    
EMI0005.0021     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> C2.114.08: <SEP> C <SEP> 64,98 <SEP> H <SEP> 8,39
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 64,63 <SEP> H <SEP> 8,65       Das     Infrarotspektrum    bestätigte die der Verbin  dung zugeteilte Struktur.  



  <I>Präparat 7</I>       17:20,20:21-Bismethylendioxy-6a-fluormethyl-          3ss,llss-dihydroxy-5a-pregnan        (VI)     



  1,2 g     17:20,20:21-Bismethylendioxy-6a-hydroxy-          methyl    - 5a -     pregnan-3ss,11        ss-diol-3-acetat    (V), 1,2 g       p-Toluol-sulfochlorid    und 20 ml     Pyridin    wurden bei  Raumtemperatur etwa 18 Stunden stehengelassen.  Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine     Natrium-          bicarbonatlösung    eingegossen und das organische Ma  terial     mit    Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden  nacheinander mit Wasser, eiskalter verdünnter Schwe  felsäure, Wasser,     Natriumbicarbonatlösung    und aber  mals mit Wasser gewaschen und dann mit Natrium  sulfat getrocknet.

   Nach     Entfernen    des Lösungsmittels  bleibt ein     leichtgefärbtes    kristallines     Tosylat    zurück,  das nach     Umkristallisation    aus einem Gemisch von  Aceton und     Skellysolve    B 1,25 g eines     Produktes        mit     dem Schmelzpunkt 200-208  C liefert.

   1,2 g des  gebildeten     6a-Tosyloxymethylderivats    vom Schmelz  punkt 200-208  C, 2,0g wasserfreies     Kaliumfluorid     und 20 ml     Diäthylenglykol    wurden unter Rühren un  ter Stickstoff eine Stunde lang auf eine Temperatur  von     205-215'    C     erhitzt.    Nach dem Abkühlen wur  den 20 ml     Dioxan    und eine Lösung aus 0,5g     Kalium-          hydroxyd    in 10 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch  hinzugefügt und die Lösung 18 Stunden lang bei  Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktions  gemisch wurde in Wasser gegossen und mit     Äthyl-          acetat    extrahiert.

   Die vereinigten Filtrate wurden mit  Wasser neutral gewaschen, mit     Natriumsulfat    ge  trocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rück  stand wurde in 25 ml     Methylenchlorid    gelöst über  eine Säule von 100 g      Florisil     (synthetischem Ma  gnesiumsilikat)     chromatographiert    und die Säule     mit     einem Gemisch von Aceton und     Skellysolve    B stei  gender Polarität     eluiert.        Kristallines    Material wurde  von den 20-30 %     Aceton/Skellysolve        B-Eluaten    er  halten.

   Diese wurden vereinigt und aus Methanol um-         kristallisiert,    wobei 240 mg     17:20,20:21-Bismethylen-          dioxy    - 6a -     fluormethyl    -     Sa-pregnan-3ss,l        lss-diol        (VI)     vom Schmelzpunkt     215-217'C    als Ausbeute 1 an  fallen.

   Schmelzpunkt     215-217 C.    Aus der Mut  terlauge wurden nach     Umkristallisation    aus Aceton/       Skellysolve    B weitere 140 mg (Ausbeute 2) und einem  Schmelzpunkt von 215-217  C und     schliesslich    noch  130 mg (Ausbeute 3) vom Schmelzpunkt     213-2,15'    C  erhalten.

   Die     Infrarotspektren    aller     Ausbeuteanteile     waren gleich, und die Gesamtausbeute betrug 510 mg  (61     %).    Nach weiterem     Umkristallisieren    aus Aceton/       Skellysolve    B wurde obige Verbindung     (VI),    rein er  halten und zeigte dann einen Schmelzpunkt von 217  bis 219  C.  
EMI0005.0082     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> C24H370cF: <SEP> C <SEP> 65,45 <SEP> H <SEP> 8,41 <SEP> F <SEP> 4,32
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 65,08 <SEP> H <SEP> 8,21 <SEP> F <SEP> 4,57       Das     Infrarotspektrum    stützt die der Verbindung  zugeteilte Struktur.  



  <I>Präparat 8</I>       17:20,20:21-Bismethylendioxy-6a-fluormethyl-          11ss-hydroxy-5a-pregnan-3-on        (VII)     



  380 mg     17:20,20:21-Bismethylendioxy-6a-fluor-          methyl-Sa-pregnan-3ss,11ss-diol        (VI),    20 ml     Cyclo-          hexanon    und 30 ml     Toluol    wurden in einem Kolben  so lange     erhitzt,    bis sich 10 ml Destillat     angesammelt     hatten. Dann wurden 500 mg     Aluminiumisopropylat          zugefügt    und die Mischung 4 Stunden     lang    unter       Rückfluss    erhitzt.

   Nach dem Abkühlen wurde die  organische Schicht erst mit eiskalter, verdünnter Salz  säure gewaschen, dann mit Wasser bis neutral, mit  Natriumsulfat getrocknet und das     organische    Lö  sungsmittel durch     Wasserdampfdestillation    entfernt.  Nach Abkühlen auf 0  C wurde das feste Material       abfiltriert,    gewaschen und getrocknet. 380 mg vom  Schmelzpunkt 190 bis 205  C. Die     Kristallisation    aus  einem Gemisch von Aceton und     Skellysolve        B-Hexan          lieferte    240 mg eines schwach gefärbten Produktes  vom Schmelzpunkt 208212  C.

   Eine     abermalige        Kri-          stallisation    aus dem gleichen Lösungsmittel ergibt ein       gereinigtes,    kristallines 17:20,20:21 -     Bismethylen-          dioxy    -     6a        -fluormethyl-1        lss-hydroxy-5-a-pregnan-3-on          (VII)    vom     Schmelzpunkt    211-213  C.

    
EMI0005.0117     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> C24H3,,O.F: <SEP> C <SEP> 65,75 <SEP> H <SEP> 7,99 <SEP> F <SEP> 4,34
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 65,74 <SEP> H <SEP> 8,19 <SEP> F <SEP> 4,53       <I>Präparat 9</I>       17:20,20:21-Bismethylendioxy-6a-fluormethyl-          llss-hydroxy-1,4-pregnadien-3-on        (VIII)     220 mg     17:20,20:21-Bismethylendioxy-6,a-fluor-     



       methyl-llss-hydroxy-5a-pregnan-3-on        (VII),    400 mg       Selendioxyd,    0,1 ml Essigsäure und 20     ml        tert.        Buta-          nol    werden zusammen 48 Stunden lang unter Rück  fluss zum Sieden erhitzt. Nach Ablauf der ersten 24  Stunden des     Erhitzens    wurden 400 mg     Selendioxyd          zum        Reaktionsgemisch    und 10 Stunden später noch  mals     die    gleiche Menge zugefügt.

   Dann wurde das      Gemisch abgekühlt und durch     Celite        (Diatomeenerde)     und     Magnesol    (synthetische     Magnesiumsilikate)    fil  triert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft  und der Rückstand in     Äthylacetat    aufgenommen.  Diese Lösung wurde dann nacheinander mit     Kalium-          bicarbonatlösung,    frisch bereiteter eiskalter     Ammo-          niumsulfidlösung,    eiskaltem Ammoniak, verdünnter  Salzsäure,     Kaliumbikarbonatlösung    und Wasser ge  waschen und schliesslich mit Natriumsulfat getrock  net.

   Nach Abdampfen des     Äthylacetats    blieben  281 mg eines     kristallinen    Materials, das in     Methylen-          chlorid    gelöst und über 20 g     Florisil    in der Säule       chromatographiert    wurde, wobei das     Absorbens    vor  her mit     Skellysolve    B befeuchtet war und die Säule  mit     Aceton/Hexan    steigender Polarität     eluiert    wurde.

    Aus den 10-20 %     igen        Aceton-Skellysolve        B-Hexan-          Eluaten    wurden 93 mg kristallines Material erhalten.  Nach Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton  und     Skellysolve    B     blieben    67 mg     17:20,20:21-Bis-          methylendioxy-        6a-fluormethyl-1lss-hydroxy-1,4-pre-          gnadien-3-on        (VIII)    vom     Schmelzpunkt    255-265  C.

    Das Material zeigte ein     Infrarotspektrum,    das im  Einklang mit der für diese Verbindung     postulierten     Struktur steht.  
EMI0006.0034     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> Cz4H31FOE: <SEP> C <SEP> 66,36 <SEP> H <SEP> 7,14
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 66,40 <SEP> H <SEP> 7,41       <I>Beispiel</I>       6a-Fluormethyl-1lss,17a,21-trihydroxy-1,4-     



       pregnadien-3,20-dion-21-acetat    (IX')  Während 5minutigem     Erhitzen    auf dem Dampf  bad wurde durch 10 ml einer 60 %     igen    Ameisensäure  Stickstoff durchgeleitet. Dann wurden zu der heissen  Ameisensäure 60 mg     17:20,20:21-Bismethylendioxy-          6a    -     fluormethyl    -11 ss -     hydroxy    -1,4     -pregnadien-3-on          (VIII)    zugefügt, wobei das Erhitzen am     Dampfbad     und die Stickstoffeinleitung für weitere 15 Minuten       fortgesetzt    wurden.

   Nach Abkühlen wurde die Lö  sung auf Eis und     Natriumbikarbonatlösung    gegossen  und das organische Material mit     Methylenchlorid    ex  trahiert. Der Extrakt wurde     mit    Wasser gewaschen,  mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel  abgedampft.

   Die zurückbleibenden 57 mg kristallines  festes Material wurden in 20 ml zuvor 20 Minuten  lang mit Stickstoff     behandeltem    Methanol gelöst, eine       wässrige    Lösung von     Kaliumbicarbonat    (100 mg in  10 ml stickstoffbehandeltem Wasser)     zugefügt    und  das Gemisch etwa 48 Stunden bei Raumtemperatur       gerührt.    Dann wurde Essigsäure bis     zum        pH    7 zu  gefügt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.  Das organische     Material    wurde dem Rückstand mit       Methylenchlorid    entnommen und der Extrakt mit Na  triumsulfat getrocknet.

   Nach Eindampfen blieben  58 mg kristallines Material zurück. Es wurde in  einem Gemisch von     Methylenchlorid    und     Äthylacetat     gelöst und in einer Säule über 5,0g     Florisil,    synthe  tischem     Magnesiumsilikat    (vorher mit     Skellysolve        B-          Hexan    befeuchtet)     chromatographiert.    Leicht gefärbte  Kristalle wurden aus den 30     7.-Aceton/Skellysolve    B-         Eluaten    erhalten. Diese Fraktionen wurden vereinigt.

    Aus dem Gemisch von Aceton und     Skellysolve    B kri  stallisieren 19 mg     6a-Fluormethyl-11./3,17a,21-tri-          hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion    (IX) vom Schmelz  punkt 232235  C.  
EMI0006.0072     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> C"H",FO5: <SEP> C <SEP> 67,35 <SEP> H <SEP> 7,4 <SEP> F <SEP> 4,85
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 67,77 <SEP> H <SEP> 7,95 <SEP> F <SEP> 5,24       0,338 g     6a-Fluormethyl-11/>,17a,21-trihydroxy-          1,4    -     pregnadien    - 3,20 -     dion    wurden über Nacht in  10 ml     Pyridin,    das 2,5 ml     Acetanhydrid    enthielt, ste  hengelassen.

   Nach 18 Stunden wurde das Reaktions  gemisch in Eis und     Natriumbicarbonatlösung    ein  gegossen und mit     Äthylacetat    extrahiert. Die ver  einigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser,  verdünnter Schwefelsäure und wieder Wasser, bis  neutral, gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.  Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde ein leicht  gefärbtes, kristallines Produkt erhalten, das nach Um  kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und       Skellysolve    B 248 mg     6a-Fluormethyl-11ss,17a,21-          trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat    (IX')  vom Schmelzpunkt 226-229 C ergab.

   Eine weitere  Kristallisation aus den gleichen Lösungsmitteln lie  ferte ein gereinigtes Produkt mit dem Schmelzpunkt  231-233  C.  



  Das von der Verbindung hergestellte Infrarot  spektrum unterstützt die ihr zugeteilte Struktur.  
EMI0006.0084     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> C.A1F0.: <SEP> C <SEP> 66,36 <SEP> H <SEP> 7,14 <SEP> F <SEP> 4,38
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 66,23 <SEP> H <SEP> 7,34 <SEP> F <SEP> 4,81       6a -     Fluormethyl    -1     lss,17a,21-trihydroxy-1,4    -     pre-          gnadien-3,20-dion    (IX) wird durch Umsatz mit dem  geeigneten     Säureanhydrid,    Säurechlorid, oder     -bromid     oder mittels     anderer    bekannter Methoden, wie Ester  austausch,

   Säure in Gegenwart eines     Veresterungs-          katalysators    usw., in die     21-Ester    umgewandelt, also  in     6a-Fluormethyl-11ss,17a,21-trihydroxy-1,4-pregna-          dien-3,20-dion-21-acylate    (IX'), bei denen der     Acyl-          rest    einer niederen     aliphatischen    Säure entstammen  kann, wie  



  Ameisensäure,     Propionsäure,    Buttersäure,       Isobuttersäure,        Valeriansäure,        Isovaleriansäure,          Trimethylessigsäure,        2-Methylbuttersäure,          3-Äthylbuttersäure,        Hexancarbonsäure,          Diäthylessigsäure,        Triäthylessigsäure,        Heptan-,          Oktancarbonsäure,        a-Äthylisovaleriansäure,     



  aber auch einer     cyclischen    Säure, wie       Cyclopentylameisensäure,        Cyclopentylessigsäure,          ss-Cyclopentylpropionsäure,          Cyclohexylameisensäure,        Cyclohexylessigsäure,          ss-Cyclohexylpropionsäure,     



  einer     Aryl-    oder     Alkarylsäure,    wie  



       Benzoesäure,    2,3- oder     4-Methylbenzoesäure,     2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und     3,5-Dimethyl-          benzoesäure,     



       a-Naphthoesäure,        3-Methyl-a-naphtoesäure,     ferner auch einer     Aralkylsäure,    wie           Phenylessigsäure,        Phenylpropionsäure,          Diphenylessigsäure,        Triphenylessigsäure,     



  einer     zweibasischen    Säure (die z. B. in Form ihrer  Na-Salze wasserlöslich gemacht werden kann), wie  Bernsteinsäure,     Glutarsäure,        a-Methyl-,          /i-Methyl-,        ss,[,'-Dimethylglutarsäure,     



       Adipin-,        Pimelin-,        Suberinsäure,     eine     Oxysäure,    wie  



       Glykolsäure,    Milchsäure,     Citronensäure,     Weinsäure,     d-Apfelsäure,        d-Glycerinsäure,          Mannonsäure,        Gluconsäure,        Salicylsäure,          2,3,4-Trimethoxybenzoesäure,          ,z-Naphthoxyessigsäure    oder dergleichen.  Analog vorstehendem Beispiel können  6a-Fluormethyl-2-methyl-11ss,17a,21  



       trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-diol-21-          acetat,     



  6rz-Fluormethyl-16a-methyl-11/3,17a,21       trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-          acetat,     



       6a-Fluor-methyl-16l-methyl-11/3,17a.,21-          trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat       und andere     Acylate    dieser Verbindungen erhalten  werden.  



  Die gemäss vorstehendem Beispiel erhaltene Ver  bindung     kann    wie folgt zum     6a-Fluormethyl-17a,21-          dihydroxy    - 1,4 -     pregnadien    - 3,11,20 -     trion-21-acetat     oxydiert werden:  



  Eine Lösung von     6a-Fluormethyl-11/3,17a,21-tri-          hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat    in     Pyri-          din    und     tert.        Butanol    wird mit     N-Bromacetamid    ver  setzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei  Zimmertemperatur gehalten, mit Wasser, das 1 % Na  triumsulfit enthält, verdünnt und das Gemisch unter  vermindertem Druck auf ein kleines Volumen ein  geengt.

   Der     Destillationsrückstand        wird    gekühlt, fil  triert und der Filterkuchen von     6a-Fluormethyl-17a,     21-     dihydro    -1,4 -     pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat     mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindun- gen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel EMI0007.0048 worin Y und Y' Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellen, hydrolysiert unter Bildung einer Verbin dung der Formel EMI0007.0051 und diese zu einer Verbindung der Formel EMI0007.0052 acyliert, in der Ac den Acylrest einer Kohlenwasser stoffcarbonsäure mit 1-12 C-Atomen bedeutet. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man mit Ameisensäure hydroly- siert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die so erhaltene Verbindung anschliessend zur entsprechenden 11-Ketoverbindung oxydiert.
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