CH407130A - Procédé de fabrication de dérivés d'acides adénosine-phosphoriques et de procaïne - Google Patents
Procédé de fabrication de dérivés d'acides adénosine-phosphoriques et de procaïneInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Procédé de fabrication de dérivés d'acides adénosine-phosphoriques et de procaïne La présente invention concerne un procédé pour la fabrication de dérivés d'acides adénosine-phospho- riques et de procaïne à partir de la procaïne et d'un acide adénosine-phosphorique. L'expression acide adénosine-phosphorique est un terme générique qui désigne trois acides, à savoir l'acide adénosine-5-monophosphorique (l'acide adény- lique) ayant la structure suivante EMI1.10 l'acide adénosine-5-diphosphorique ayant la structure EMI1.12 et l'acide adénosine-5-triphosphorique ayant comme formule EMI1.15 Cette définition générique de l'expression acide adénosine-phosphorique est généralement acceptée et peut, par exemple, être trouvée dans l'ouvrage de Fieser et Fieser intitulé : Organic Chemistry (3e édition). Selon l'invention, on fait réagir de la procaïne avec un acide adénosine-phosphorique, de préférence en des proportions correspondant à celles du complexe formé en solution aqueuse, de préférence à chaud. On peut isoler le dérivé de procaïne par évaporation ou par précipitation au moyen d'un liquide organique miscible à l'eau et dans lequel le dérivé est relativement insoluble comme les alcools aliphatiques inférieurs et l'acétone. Lorsqu'on utilise la procaïne sous la forme de son sel d'acide, on peut ajouter un agent de neutralisation tel qu'une base de métal alcalin pour fixer l'acide. Lorsqu'on utilise le chlorhydrate de pro- ca.'ine, on peut fixer également l'ion chlorure par de l'argent. On produit de façon similaire les différents dérivés en traitant la procaCine avec l'acide adénylique, l'acide adénosine-diphosphorique ou l'acide adénosine- triphosphorique, respectivement, en proportions qui conviennent. <Desc/Clms Page number 2> On obtient facilement l'adénylate de procaïne sous forme d'un sel solide fin formant des solutions stables faciles à stériliser. En outre, l'adénylate de procaïne est exempt d'effets toxiques gênants. On sait que l'acide adénylique est un nucléotide utile comme agent thérapeutique. Le traitement par le nucléotide adénylique est particulièrement efficace pour la stabilisation de la circulation, aussi bien en cas de tension élevée que de basse tension. Dans le cas d'une tension sanguine élevée, il y a généralement une vasoconstriction avec élévation de la pression diastolique. L'acide adénylique a comme effet de réduire la pression diastolique en combattant la vasoconstriction par une vasodilatation. Dans le cas d'une faible tension sanguine, l'acide adénylique, grâce au fait qu'il améliore le métabolisme musculaire, améliore le tonus musculaire du cour et élève ainsi la valeur de la tension sanguine. On sait déjà que l'injection de certains composés adényliques connus comme l'acide adénylique lui- même et l'adénylate de sodium aboutit à une dilatation vasculaire périphérique accompagnée par une irrigation soudaine de la peau et une baisse soudaine de la tension sanguine. La tension sanguine augmente ensuite, de sorte que la pression du pouls augmente. Cependant, la réaction vasculaire immédiate suffit dans certains cas pour provoquer une syncope et une dilatation concomitante de l'artère coronaire, cependant que l'augmentation du flux du sang vers le muscle cardiaque donne au patient dont le mécanisme vasomoteur est fragile la sensation d'une compression de la poitrine qui peut être très angoissante en dépit du fait que le patient ne court aucun danger réel. Avec l'élévation de la tension sanguine, cette sensation disparaît. Cette réaction désagréable a entravé l'extension de l'utilisation du nucléotide adénylique. L'acide adénylique augmente également une tension sanguine basse chronique et qui s'accompagne habituellement (ou peut-être provoque) de lassitude, du manque d'énergie et de faiblesse. Mais l'acide adé- nylique n'augmente la tension sanguine que chez des individus qui ont une faible tension sanguine, l'acide adénylique peut donc être considéré comme un véritable agent de normalisation de la tension. Sa fonction dans l'accroissement d'une faible tension sanguine n'est évidemment ni un rôle de vasodilatation, ni un rôle de vasoconstriction. Il n'a pas un effet vasoconstricteur dans le cas des faibles tensions sanguines car, sinon, le malade auquel on l'administre ressentirait un effet tonique immédiat, ce qui n'est pas le cas ; ce qui est nettement différent de la disparition immédiate d'une forte tension sanguine par suite d'une vasodilatation. Puisque le malade présentant une faible tension sanguine ne ressent pas un soulagement immédiat de cet état de faible tension sanguine, ce n'est pas la vasoconstriction qui s'est produite comme mécanisme actif. Il est probable que l'effet de l'acide adé- nylique est dû à sa stimulation du métabolisme par la fourniture d'un métabolite qui est un constituant nécessaire des cycles d'enzymes. On étend sur une plus longue période de temps la libération d'énergie due à la stimulation du métabolisme et on supprime l'évanouissement et les autres effets indésirables d'une vasodilatation en utilisant de l'adénylate de procaïne au lieu d'acide adénylique. L'effet ralentissant de l'adénylate de procaïne retarde la libération de l'acide adénylique et laisse la libération d'acide adénylique s'effectuer plus lentement et, sur une plus longue période de temps. La titulaire a trouvé que le dérivé de la procaïne et de l'acide adénylique et les composés apparentés combattent ces troubles en ralentissant la vitesse d'utilisation du nucléotide adénylique, ce qui diminue l'effet des facteurs de troubles et produit un effet moins intense mais plus prolongé de l'acide adénylique. Par combinaison avec la procaïne, on rend l'acide adény- lique plus approprié à une injection, non seulement en raison de la réduction de l'acidité, mais aussi par suite de l'amélioration de la solubilité dans les fluides de l'organisme. En outre, la titulaire a trouvé que l'adénylate de procaïne procure une action prolongée d'un caractère distinctif remarquable qui n'a été observé pour aucun autre composé de l'acide adénylique étudié. Dans l'utilisation clinique de l'adénylate de procaïne, on a observé de façon répétée une double période d'activité après l'injection de l'adénylate de procaïne. La première période d'activité se produit directement après l'injection avec une vasodilatation périphérique initiale. On peut observer cette vasodilatation périphérique en remarquant l'abaissement de la tension sanguine et la sensation de bien-être du malade. Cependant, l'abaissement de la tension sanguine n'est pas précipité comme ce serait le cas lors de l'administration d'autres nucléotides. Cette sensation de bien-être disparaît au bout de trois ou quatre heures et il se produit ensuite une seconde période de bien-être, de sorte qu'un malade qui reçoit son injection d'adénylate de procaïne le matin indique que vers midi la stimulation qu'il a obtenue à la suite de l'injection semble disparaître mais que, vers la fin de l'après-midi, se produit une autre période de disparition de la fatigue et de restauration de l'énergie et du bien-être, de sorte que le patient, au lieu de se sentir fatigué le soir, se sent rafraîchi et capable d'effectuer du travail qu'il ne pouvait pas faire auparavant. Cette double action, avec deux périodes d'activité, est remarquable et n'a été observée dans le cas d'aucun autre dérivé de l'acide adénylique. Exemple I Fabrication de l'adénylate de procaïne A 0,1 g de procaïne en suspension dans 2 cni# d'eau on ajoute 0,215 g d'acide adénosine-triphospho- rique. La procaïne basique se dissout promptement en donnant une solution limpide. On ajoute alors 5 cm3 d'alcool éthylique et il se forme promptement un précipité qui donne par évaporation des cristaux, en forme de rosette, du dérivé de la procaïne et de l'acide adé- nosine-5-phosphorique. <Desc/Clms Page number 3> Exemple 2 On met 2 g de procaïne-base en suspension dans 35 cm-3 d'eau. Par addition de 2,9 g d'acide adényli- que, les deux composés se dissolvent. On filtre la solution limpide pour en éliminer un très faible résidu. Le pH de la liqueur filtrée est de 5,1. On évapore la liqueur filtrée jusqu'à obtention d'un sirop qui se dissout facilement dans 10 cm3 d'alcool méthylique. On ajoute encore 20 cm3 d'alcool éthylique et on obtient une turbidité permanente. Au bout de 16 heures de repos, il s'est formé un précipité cristallin blanc d'adénylate de procaïne. Au lieu de faire réagir une mole d'acide adénylique avec une mole de procaïne, on peut utiliser deux moles d'acide adénylique ; et au lieu d'acide adénylique, on peut utiliser de l'acide adénosine-5-diphosphorique ou de l'acide adénosine-5-triphosphorique. Exemple 3 Solution d'adénylate de procaïne On dissout 135 g de citrate de sodium dihydraté dans 2 litres d'eau exempte de pyrogènes. Une fois le citrate de sodium dissous, on ajoute 148,7 g d'acide adénylique à 100 % qui se dissout. On ajoute ensuite 102,2g de procaïne-base qui se dissout en l'espace d'une période de 60 minutes. On filtre ensuite la solution. Après filtration, on complète la liqueur filtrée à un volume total de 4 litres par addition de 95 cm3 d'alcool benzylique et d'eau exempte de pyrogènes. On titre la solution pour en déterminer la solution en procaïne et en acide adénylique. On ajuste ensuite le volume de la solution et on fait une nouvelle détermination. On fait barboter de l'azote gazeux dans la solution durant tout le processus. Une fois le volume de la solution ajusté de façon satisfaisante, on met la solution dans des ampoules de 1 cm3, contenant chacune 50 mg d'adénylate de procaïne. Cela équivaut à 30 mg d'acide adénylique (adénosine-5-mono- phosphate) et 20 mg de procaïne-base. Exemple 4 Adénylate de procaïne sous forme de poudre sèche On a également utilisé avec succès un autre mode opératoire pour produire de l'adénylate de procaïne sec pulvérulent, le mode opératoire différant de celui décrit dans les exemples 1 et 2. On met 3,47 g d'acide adénylique (adénosine-5- monophosphate) en suspension dans 40 cm3 d'eau et on ajoute 2,36g de proca'ine-base ; on agite le mélange et il se forme ainsi une solution limpide. On concentre ensuite la solution par distillation sous vide jusqu'à obtention d'un sirop épais, puis on sèche dans une étuve à vide pour obtenir une poudre jaune clair. On peut conserver la poudre jusqu'à ce qu'on en ait besoin. Le produit sec est une matière cristalline de couleur blanche à jaune pâle qui fond entre 730 et 770 C. Elle est extrêmement hygroscopique. Les maxima d'absorption sont à 257 et 228 millimicrons dans la région de l'ultraviolet. Le pH d'une solution aqueuse 0,01 molaire est de 5,0.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé pour la préparation de dérivés d'acides adénosine-phosphoriques et de procaïne, caractérisé en ce que l'on fait réagir de la procaïne avec un acide adénosine-phosphorique. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la procaïne et l'acide adénosine-phosphorique sont mis en réaction en solution aqueuse dans des proportions staechiométriques. 2.Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait que la procaïne se trouve sous forme de son chlorhydrate et par la présence d'un hydroxyde d'un métal alcalin ou d'un carbonate en vue de la neutralisation de l'acide chlorhydrique libéré. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on isole le dérivé d'acide ad6nosine-phospho- rique de la solution aqueuse par précipitation avec de l'éthanol. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la solution aqueuse contenant le dérivé d'acide adénosine-phosphorique est concentrée par distillation sous vide et séchée sous vide. 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que les proportions molaires des réactifs sont de 1:1. 6.Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que les proportions molaires de la procaïne et de l'acide adénosine-phosphorique sont de 1 : 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH732861A CH407130A (fr) | 1961-06-22 | 1961-06-22 | Procédé de fabrication de dérivés d'acides adénosine-phosphoriques et de procaïne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CH732861A CH407130A (fr) | 1961-06-22 | 1961-06-22 | Procédé de fabrication de dérivés d'acides adénosine-phosphoriques et de procaïne |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH407130A true CH407130A (fr) | 1966-02-15 |
Family
ID=4323403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH732861A CH407130A (fr) | 1961-06-22 | 1961-06-22 | Procédé de fabrication de dérivés d'acides adénosine-phosphoriques et de procaïne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH407130A (fr) |
-
1961
- 1961-06-22 CH CH732861A patent/CH407130A/fr unknown
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