CH507004A

CH507004A - Procédé de préparation d'un médicament contenant les dérivés cycliques de la cystéine destiné au traitement des processus de vieillissement prématuré et des troubles du métabolisme des substances thioliques

Info

Publication number: CH507004A
Application number: CH1269967A
Authority: CH
Inventors: Simion Dr Oeriu
Original assignee: Mini Ind Chimice
Priority date: 1966-09-12
Filing date: 1967-09-12
Publication date: 1971-05-15
Also published as: BE700255A; GB1189487A; FR6725M; BR6791411D0; NL6709277A; AT290719B; DE1617645A1

Description


  
 



  Procédé de préparation d'un médicament contenant les dérivés cycliques de la cystéine
 destiné au traitement des processus de vieillissement prématuré
 et des troubles du métabolisme des substances thioliques
 L'invention a pour objet un procédé de préparation d'un médicament qui peut être administré par injection, sous forme de solution, ou par voie buccale, sous forme de comprimés ou de dragées. Ce médicament comprend comme principe actif des dérivés cycliques de la cystéine ou leurs sels.



   Au cours des dernières dizaines d'années, le traitement des phénomènes de vieillissement a fait l'objet d'études expérimentales et cliniques. Ces études ont conduit à la formulation de plusieurs méthodes de traitement, telles que par exemple l'administration d'hormones, la transplantation de glandes, la thérapie cellulaire et tissulaire, les bains d'acide carbonique, etc. Ces traitements se sont avérés insuffisants, d'autres n'ont donné que des résultats momentanés et, de plus, certains de ces traitements sont difficiles à appliquer et d'autres coûteux.



   Tout récemment on a utilisé l'action de la   procaine    en solution aqueuse, administrée par voie parentérale à doses journalières ou tous les deux jours, suivant le cas durant 10 à 12 jours suivis d'une pause de 14 jours, après laquelle le traitement est repris dans les mêmes conditions plusieurs fois, suivant le cas.



   Les recherches effectuées à ce jour concernant l'inhibition de l'apparition précoce du phénomène de vieillissement par administration de vitamines, telle la vitamine   B1,    ont montré que non seulement ce traitement ne conduit à aucune amélioration mais qu'il produit l'effet contraire, parce que la vitamine   B12    stimule   l'accrois se-    ment de cystéine, acide aminé bisulfuré, qui représente   l'un    des facteurs essentiels du processus de vieillissement.



   L'administration d'acide glutamique est aussi nuisible, parce que dans le cerveau d'un organisme vieilli l'activité de la glutaminase est déréglée, ce qui rend difficile l'union de l'ammoniac à l'acide glutamique. La présence de l'ammoniac est un fait essentiel de l'état de fatigue du cerveau, mais si l'ammoniac ne s'unit pas à l'acide glutamique, il en résulte que chez les vieilles gens l'acide glutamique est accru. L'addition d'acide glutamique accentue le dérèglement existant, par conséquent il n'est pas recommandable d'administrer de l'acide glutamique.



   Un rôle important dans le rétablissement de l'activité troublée de la glutaminase, ainsi que la réduction des groupements disulfurés, revient aux groupes thiols -SH.



  Ces groupes peuvent être introduits à l'aide de certaines substances qui les contiennent, telle la cystéine ou ses homologues, et pareillement on peut introduire des substances ayant le potentiel de mettre en liberté des groupes thiols actifs.



   A la base de la préparation de ces substances, il y a la conception du prof. S. Oeriu concernant le rôle des groupes thiols (-SH) libérés dans l'organisme, par voie enzymatique, qui sont si importants dans la synthèse des acides nucléiques et des protéines, des vitamines-coenzymes ainsi que dans la stimulation de l'activité enzymatique et de l'activité des hormones.



   La stabilité des substances qui font l'objet de la présente invention est due au fait que ces substances ont dans leur structure le groupe -SH bloqué, et ce n'est qu'en organisme, par voie enzymatique, qu'elles mettent légèrement en liberté des groupes très actifs.



   L'instabilité en temps des produits stimulants qui comportent le groupe -SH libre (avec un grand degré de réactivité) s'explique par la capacité de ces groupes sulfhydriques, dans certaines conditions, de se transformer dans le groupe disulfhydrique -S-S- accumulé comme dans le cas de la cystéine qui par le processus d'oxydo-réduction se transforme en cystine.
EMI1.1     
  



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on traite la cystéine libre, un sel ou un dérivé fonctionnel de la cystéine avec une substance qui contient un groupe aldéhydique ou cétonique, ou une matière apte à libérer une telle substance à groupe aldéhydique ou cétonique.



   Par exemple, on citera quelques réactions qui entrent dans le cadre du présent procédé:
 lo - De la cystéine hydrochlorique (5 g   0/o)    en présence d'hexaméthylène tétramine (5 g    /o)    résulte l'acide thiazoli   dine-$carboxylique:   
EMI2.1     

 20 - De la cystéine hydrochlorique (1 mol) et acide glycuronique (1 mol) en présence d'acétate de potassium résulte l'acide   2-(l ',2',3',4'-tétrahydroxyl-5-carboxyl-pentyl)-thiazolidine-4-carboxylique:   
EMI2.2     

 30 - De la cystéine hydrochlorique   (5 g 0/o)    et la glucosamine   (5gO/o)    en présence de pyridine résulte l'acide   2-(2',3',4',5'4étrahydroxyl- l'-amino-pentyl)-thiazolidine-4-carboxylique:

  :   
EMI2.3     

 40 - De la cystéine hydrochlorique et l'acide pyruvique en présence de pyridine résulte l'acide 2-méthyl-thiazolidine   2,4-dicarboxylique:   
EMI2.4     

 La présente invention se réfère, en général, aux substances qui s'encadrent dans la formule générale:

  :
EMI2.5     
 où R est le reste d'une substance qui possède dans sa structure un groupe aldéhydique ou cétonique
EMI2.6     

 La présente invention permet de préparer de nouveaux médicaments actifs dans le traitement des processus de vieillissement et qui comprennent, essentielle  ment comme principe actif, soit un dérivé cyclique, libre, de la cystéine (par exemple l'acide thiazolidine-4-carboxylique), soit un dérivé cyclique de la cystéine sous forme de sel (par exemple le pyruvate ou le glycuronate de l'acide   thiazolidine-4-carboxylique),    substances qui donnent naissance, dans   Porganisme,    à des composés ayant un rôle dans la stimulation de l'activité des enzymes, dans la synthèse des protéines et des acides nucléiques, des vitamines-coenzymes, dans la stimulation de l'activité des hormones,

   spécialement des hormones androgènes et oestrogènes.



   On a constaté que les dérivés cycliques mentionnés mettent en liberté, dans l'organisme, par voie enzymatique, des groupes -SH plus actifs que les substances portant le groupe -SH, et qu'ils conduisent à un rétablissement prononcé de l'équilibre physiologique et biochimique.



   Quelques exemples concernant la réalisation de quelques substances agissant comme principe actif sont donnés dans ce qui suit.



  Exemple   1:   
 Acide   2-(1',2',3',4'-tétrahydroxyl-5-carboxy- pentyl)-       thiazolidine-4-carboxyliqMe   
 On introduit dans un milieu aqueux contenant 2 à 2,2 parties molaires d'acétate de potassium 1 partie molaire de chlorhydrate de cystéine et 1 partie molaire d'acide glycuronique. Le dérivé cyclique de la cystéine mentionné ci-dessus se forme avec un rendement de 75 à   80  /o.   



  Exemple 2:
 Acide   thiazolidine-4-carboxylique   
 On dissout dans 1 litre d'eau 50 g de chlorhydrate de cystéine et 50g d'hexaméthylène tétramine. Après évaporation à sec, on isole du résidu l'acide thiazolidine-4carboxylique.



  Exemple 3:
 Acide   2-méthyl-thiazolidine-2 ,I-dicarboxylique   
 Dans 30   ml    d'éthanol, on introduit 6,4 g de chlorhydrate de cystéine, 3,2   ml    de pyridine et 4 ml d'acide pyruvique. On obtient l'acide dicarboxylique mentionné avec un rendement de 65 à 70    /o.   



  Exemple 4:
 Acide N-acétyl-thiazolidine-4-carboxylique
 Dans une suspension de 87,5 g d'acide thiazolidine-4carboxylique obtenu comme à l'exemple 2, dans 500 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et 150 ml d'eau, on introduit 300 ml d'anhydride acétique. On chasse l'acide acétique et l'eau. Le résidu est suspendu dans de l'acide sulfurique dilué, et la suspension est extraite avec de l'éther. Après évaporation de celui-ci, on obtient le composé mentionné avec un rendement de 71   à 75 O/o,   
Exemple 5:
 Acide   2-(2',3',4',5'-tétrnhydrnxyl-1'-aminopentyl)-   
 thiazolidine-4-carboxylique
 Dans 400 à   450ml    d'alcool éthylique à 92 à 93   O/o,    on dissout 3,2 ml de pyridine et après 20 g de chlorhydrate de cystéine et 20 g de glucosamine.

  On obtient le dérivé cyclique défini ci-dessus avec un rendement de 85 à   90  /e.   



   La préparation d'un médicament stable selon cette invention peut être effectuée par dissolution dans l'eau de 5   gO/o    cystéine hydrochlorique, de ses sels ou dérivés, tels que décrits ci-dessus, en présence d'un aldéhyde potentiel, par exemple l'hexaméthylène-tétramine en proportion de   5 g  /o,    qui réagit et donne le dérivé cyclique de la cystéine, l'acide thiazolidine-4-carboxylique, le principe actif, 0,1 g   O/o    d'acide folique, 1,2 g   o/o    de benzoate de sodium étant ajoutés après, puis   0,50gogo    de sulfosalicylate de calcium et de lithium,   1,5gogo    de métabisulfite de sodium, 0,6 g   O/o    de chlorure de sodium et 0,5 g   O/o    de xylocaine.



   L'association de sulfosalicylate de calcium et de lithium et celui d'acide folique et de métabisulfite de sodium est destinée à stimuler l'action du principe actif; le sulfosalicylate de calcium et de lithium augmente aussi la diffusion du médicament dans les tissus et aussi stabilise et tamponne en partie la solution.



   Le benzoate de sodium augmente la solubilité et la stabilité de l'acide folique dans la solution et la xylo   carne    est utilisée pour rendre la solution incolore qui est amenée   ensuite p    pH = 5-6 par le sulfosalicylate de Ca et de Li comme tampon.



   Pour 10 litres de solution injectable, on prend de préférence les substances suivantes:
 chlorhydrate de   cystéine    500 g
 acide folique 10 g
 acide chlorhydrique   concentré..    18,2 g
 xylocaine base 43 g
 acide sulfosalicylique 50 g.



   carbonate de   calcium    17,5 g
 carbonate de   lithium    1,6 g
 hexaméthylène tétramine 500 g
 chlorure de sodium 60 g
 métabisulfite de sodium. - 15 g
 benzoate de   sodium    12 g
 La xylocaine base est dissoute avec l'acide chlorhydrique dans environ 1 litre d'eau. A la solution obtenue on ajoute 5 litres d'eau et on dissout successivement le chlorhydrate de cystéine, le métabisulfite de sodium, le chlorure de sodium. On ajoute ensuite le sulfosalicylate de calcium et de lithium, en poudre ou bien sous la forme d'une solution, préparée par dissolution de 50 g d'acide sulfosalicylique dans 250 ml d'eau chaude (700 à 800 C), à laquelle on ajoute par petites portions 17,5 g de carbonate de calcium et ensuite 1,6 g de carbonate de lithium; on agite jusqu'à l'obtention d'une solution claire.

 

  Après addition de la solution de sulfosalicylate de calcium et de lithium, on introduit   l'hexaméthylène    tétramine et le benzoate de sodium et on agite avec une baguette jusqu'à dissolution.   Qn    ajoute ensuite l'acide folique qui reste d'abord sous la forme d'une suspension, puis se dissout par chauffage et agitation en donnant une solution claire. Après refroidissement, on complète la solution obtenue à 10 litres avec de l'eau distillée et on filtre.



   La solution introduite dans des ampoules de 5 ml est tyndallisée; la tyndallisation se fait trois fois durant 30 minutes à 700 C, à des intervalles de 24 heures, ensuite on procède à l'examen bactériologique.  



   Le produit ainsi obtenu est administré par voie intramusculaire, profondément dans la fesse, tous les jours ou tous les deux jours, dans certains cas tous les trois jours, jusqu'à amélioration clinique. Si le traitement demande une durée plus prolongée, on fait une pause de 8 à 10 jours après avoir administré une série de 20 injections.



   Le principe actif peut être incorporé dans des comprimés ou dragées en vue de son administration par voie buccale. Pour cela, le principe actif est généralement homogénéisé avec des substances stimulantes, par exemple l'acide folique, le sulfosalicylate de Ca et de Li, et avec des substances auxiliaires (par exemple la carboxyméthyl cellulose, le talcum, le stéarate de magnésium, la gélatine); la masse ainsi obtenue peut être granulée, séchée, et puis elle est moulée en comprimés ou est dragéfiée.



   L'association du sulfosalicylate de Ca et de Li et celle de l'acide folique est destinée à stimuler l'action du principe actif.



   Pour une dragée, on prend les substances suivantes:
Acide 4-thiazolidine carboxylique (de l'exem
 ple 2) (ou le pyruvate ou glycuronate de
 cet acide, ou un autre dérivé spécifié ci
 dessus) 0,265 g
Sulfosalicylate de Ca et de Li 0,032 g
Acide folique 0,003 g
Carboxyméthyl cellulose 0,020 g
Talc 0,010g
Stéarate de   Mg    0,010g
Gélatine   0,010g   
 L'acide 4-thiazolidine carboxylique ou son sel est homogénéisé avec le sulfosalicylate et l'acide folique. On granule la masse avec la gélatine et on sèche à 30-400 C.



  Les granules sont mélangés avec le talc, la carboxyméthyl cellulose et le stéarate et moulés en comprimés. Les noyaux sont recouverts d'une pellicule transparente d'acé   tophthalate    de cellulose en solution 8   0/o    pour l'entérosolubilisation. On sèche et on dragéfie avec du sucre.



   Le produit obtenu est administré par voie buccale, à la dose de 1 à 2 dragées par jour, jusqu'à l'amélioration clinique et de laboratoire. Dans les conditions de traitement prolongé, on prescrit un repos de 8 à 10 jours après l'administration d'une série de 30 à 45 jours.



   Les substances utilisées ne contiennent pas de groupe -SH libre, mais bloqué, ce qui les rend stables dans les solutions aqueuses.



   A la préparation des présents médicaments, on peut encore utiliser des agents stimulateurs, comme l'acide folique et le sulfosalicylate de calcium et de lithium, qui stimulent, dans l'organisme, l'action du principe actif.



   Pour mettre en évidence l'effet thérapeutique remarquable de ces médicaments on tient à préciser:
 La titulaire considère qu'au cours des processus de vieillissement ont lieu des modifications dans le mécanisme d'auto-régulation de l'homéostasie biochimique et physiologique au niveau du système   SH-;-1SS.    Ces modifications sont en rapport avec les troubles dans les processus d'oxydo-réduction qui conduit: à la croissance accentuée des groupes disulfidiques (-SS-), à la diminution de la réactivité des groupes thioliques (-SH) des molécules protéiques, à la diminution de l'activité des enzymes, surtout ceux thioliques et, en général, aux troubles dans l'homéostasie biochimique, physiologique et morphologique.



   L'accumulation des groupes disulfidiques, dans le processus de vieillissement, a un caractère biologique général.



   Cette conception est le résultat d'une étude complexe vérifiée par des nombreuses expériences effectuées sur beaucoup d'animaux (40000) et chez les hommes en 17 cliniques, les résultats étant interprétés d'après les calculs statistiques.



   Ces médicaments sont très efficaces dans les dérèglements hormonals de la pathologie sexuelle des hommes et des femmes (asthénie sexuelle prématurée, prostatite chronique, dysménorrhée, migraine et troubles neurovégétatifs de climat, de ménopause et andropause).



   On doit tenir compte de ce redressement de l'équilibre hormonal et de l'amélioration de   l'état    général, en fait un rajeunissement, d'autant plus que ce redressement de l'équilibre hormonal a lieu sous l'action d'un produit non hormonal.



   Les groupes thioliques libérés, dans l'organisme, de ces produits, qui font l'objet du brevet, redressent l'activité du glutaminase de cerveau, réduisant la concentration de l'ammoniac libre, à la suite de son accouplement avec l'acide glutamique et donnant naissance à la glutamine.

 

   L'accumulation de l'ammoniac libre (indice de l'état fonctionnel du système nerveux central) dans le cerveau provoque l'asthénie psychique et physique, l'amnésie, migraine, des états névrotiques, névrose asthénique.



   Ayant la possibilité de diminuer la concentration de l'ammoniac libre de cerveau et les troubles cliniques associés, on doit tenir compte de ces possibilités sachant que ces troubles sont très fréquents et affectent des masses de millions de gens.



   On doit ajouter que, par l'administration de ces médicaments, on peut introduire dans l'organisme le soufre biologique, qui a un vaste rôle dans l'économie, par son rôle plastique, énergétique et protecteur.



   Les recherches ont démontré que les médicaments utilisés ne sont pas toxiques et n'ont pas d'effets secondaires, ayant une excellente tolérance.

Claims

REVENDICATION

Procédé de préparation d'un nouveau médicament stable et actif destiné au traitement du vieillissement prématuré et des troubles du métabolisme des substances thioliques, qui contient, comme principe actif, des dérivés cycliques de la cystéine, ou leurs sels, caractérisé en ce qu'on traite la cystéine libre, un sel ou un dérivé fonctionnel de la cystéine avec une substance qui contient un groupe aldéhydique ou cétonique, ou une matière apte à libérer une telle substance à groupe aldéhydique ou cétonique.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on prépare les sels thérapeutiques acceptables du dérivé cyclique formé - notamment le glycuronate ou le pyruvate de l'acide thiazolidine-4-carboxylique.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on acyle le dérivé cyclique formé à l'atome d'azote.