CH410287A - Verfahren zur Herstellung neuer Antibiotika - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung neuer     Antibiotika       Die     vorliegende    Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung neuer antibiotisch wirksamer Sub  stanzen, dadurch     gekennzeichnet,    dass man     Verruca-          rin    A durch aromatische oder     aliphatische        Mono-          oder        Polycarbonsäuren    oder deren     reaktionsfähige     Derivate     acyliert.        Verrucarin    A, ein     Antibioticum     aus     Myrothecium,

      ist ein     lipoidlöslicher        Neutralstoff,     dessen     Konstitution    bisher unbekannt ist, dessen       Summenformel        mit        Cs7H3409    angegeben werden  kann und das eine     OH-Gruppe    besitzt. Als reaktions  fähige     Carbonsäure-Derivate    können z. B. Säure  halogenide oder     Säureanhydride    verwendet werden..

    Als Säurekomponente kommen vor     allem    solche  Säuren in Frage, die physiologisch verträglich sind,  da die     Acyl-Derivate    des     Verrucarin    A hochwirksame       Antibiotica    darstellen, die als Medikamente für die  Behandlung von     Infektionskrankheiten    verwendet  werden können. Ausserdem besitzen die neuen Ver  bindungen     antimitotische    Wirksamkeit und können  daher zur therapeutischen Bekämpfung von Tumoren  verwendet werden.  



  Die Ausgangsverbindung, das     Verrucarin    A,  kann aus den Kulturflüssigkeiten und/oder     Mycelien     von Stämmen der     Pilzspecies        Myrothecium        verruca-          ria        (Albertini    et     Schweinitz)        Ditmar    ex Fries und       Myrothecium        roridum    Tode ex Fries     gewonnen     werden.

   Man erhält ein Gemisch verschiedener     Anti-          biotica,    das man durch Fällung,     Verteilung,        ehroma-          tographische        Adsorption,        Verteilungschromatogra-          phie    oder Gegenstrom     Verteilung        (fraktionierte    Ver  teilung) in seine Komponenten aufspalten kann.  



  Morphologisch entsprechen alle diese Stämme  den Umschreibungen der     Species,    wie sie beispiels  weise in     Gilman,    J. C. 1957, A Manual of     Soil    Fungi,       2nd        ed.,        The    Iowa     State    College Press,     Ames.     Iowa, USA, gegeben worden sind. Sie lassen sich  auf vielerlei     Nährmedien    mit übrigen     Pilzen    züchten.

      In den folgenden Beispielen, welche die Aus  führung des     Verfahrens    erläutern, den Umfang der  Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen,  erfolgen     alle    Temperaturangaben in Celsiusgraden.  Die     Schmelzpunkte    sind     unkorrigiert.       <I>Beispiel 1</I>       Mono-O-acetylverrucarin    A    Eine Lösung von 102 mg     krist.        Verrucarin    A in  2     ml        Pyridin    und 2 ml     Acetanhydrid    wird während  26 Stunden bei 24  stehengelassen, mit     Chloroform     verdünnt, erst mit 2n Salzsäure,

   dann mit 2n Soda  lösung und     schliesslich    mit Wasser     gewaschen,    über       Natriumsulfat    getrocknet und das Lösungsmittel im  Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zur wei  teren Reinigung an 10 g Aluminiumoxyd     (Aktivitäts-          stufe        1I)        chromatographiert.    Die mit     Petroläther-          Benzol-Gemischen        eluierten    Fraktionen ergeben  nach     Umkristallisieren    aus einem Gemisch Aceton  Äther (1 :

   1) reines     krist.    Monoacetat     (C291136019)     in     farblosen;    Nadeln vom     Smp.    2l2-215 .    [a] D = + 132,5    2  (c = 1,180 in Chloro  form).  



       UV-Spektrum        (Athanol):        2m"    = 260     mu          (log    s = 4,4).  



       IR-Spektrum        (CH2C12);    Banden bei 5,75     ,u;     5,85     ,u;        6,12,u    und     6,30,u.       <I>Beispiel 2</I>         Mono-O-benzoylverrucarin    A    Eine Lösung von 101 mg     krist.        Verrucarin    A  und 1     ml        Benzoylchlorid        in    3 ml     Pyridin    wird wäh  rend 15 Stunden bei 22  stehengelassen, hierauf bei  0      mit    0,5     ml    Methanol versetzt, nochmals 30 Mi  nuten bei 22  stehengelassen,

       im    Vakuum einge  dampft und der Rückstand in     Chloroform    aufge-           nommen.    Der nach Waschen der     Chloroformauszüge     mit 2n     Salzsäure,    2n     Sodalösung    und Wasser, Trock  nen über     Natriumsulfat    und Eindampfen im Vakuum  resultierende     Rückstand    wird an 5 g     Aluminiumoxyd          (Aktivitätsstufe    I)

       chromatographiert.    Die mit Äther  und Chloroform     eluierten    Fraktionen lieferten nach       Umkristallisieren    aus einem Gemisch     Benzol-Äther     (1 :1) reines     krist.        Monobenzoat        (C34H3gOlo)    in  farblosen Nadeln vom     Smp.        217-221'.     



  [a] D = -- 80    2  (c =<B>1,261</B> in Chloroform).    <I>Beispiel 3</I>       Mono-O-succinoylverrucarin    A    Eine     Lösung    von 200 mg     krsst.        Verrucarin    A in  5 ml     Pyridin    wird mit 800 mg     Bernsteinsäureanhy-          drid        versetzt        und        20        Stunden        bei        37         steheng        .gelassen.     



  Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand  in Chloroform aufgenommen, die Lösung erst mit  2n     Salzsäure    gewaschen und dann     mehrmals    mit  2n     Sodalösung        extrahiert.    Die     vereinigten    Soda  extrakte werden bei 0  mit     konz.        Salzsäure    bis zur  kongosauren     Reaktion    versetzt und mit Chloroform  ausgeschüttelt.

   Der nach dem Trocknen über Na  triumsulfat und Abdampfen des Chloroforms im  Vakuum verbleibende Rückstand     liefert    nach Um  kristallisieren aus Methanol reines     krist.    saures     Mono-          succinat        (C31H38012)    in farblosen Nadeln vom     Smp.     188-193 .    [a] D = + 127    2  (c = 1,022 in Chloroform).       pK    = 6,95 (80      ö        ige        Methylcellusolve).        Äqui-          valentgewicht    570     (ber.    602).  



  <I>Beispiel 4</I>       Mono-O-phthaloylverrucarin    A  104 mg     Verrucarin    A, 304 mg     Phthalsäureanhydrid     und 3     ml        Pyridin    werden zusammen unter Wasser  ausschluss     während    2 Stunden auf 100  erhitzt.  Hierauf wird     In    Vakuum eingedampft, der Rück  stand in     Chloroform    aufgenommen, die Lösung erst  mit 2n     Salzsäure    gewaschen und dann mehrmals mit  2n     Sodalösung        extrahiert.    Die vereinigten Soda-,       extrakte    werden kongosauer gemacht und mit Chloro  form ausgeschüttelt.

   Nach Waschen der Lösung     mit     Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Ab  dampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man  reines amorphes saures     Mono-O-phthal'oylverrucarin     <B>A</B>     (C336012)#     [a] D = + 9,0    2  (c = 0,937 in Chloroform).       pK    = 6,07 (80ö     ige        Methylcellusolve).        Äquiva-          lentgewicht    712     (ber.    650).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer antibiotisch wirksamer Substanzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verrucarin A durch aromatische oder alipha- tische Mono- oder Polycarbonsäuren oder deren reaktionsfähige Derivate acyliert.