Procédé de préparation de dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique
La présente invention est relative à la préparation de nouveaux dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique de formule générale suivante (I)
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dans laquelle M est de l'hydrogène ou un cation non toxique et R est un radical alkyle, aryle ou arylalkyle et, de préférence, un radical aryle de formule générale
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dans laquelle Ri, R2 et R3 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène ou un groupement dialkylamino, alkanoylamino, alkanoyloxy, alkyle (y compris les groupements aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée possédant 1 à 6 atomes de carbone inclusivement), alkoxy, sulfamyle ou trifluorométhyle.
Les dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique de formule (I) ci-dessus sont des agents antibactériens nouveaux présentant différents degrés d'intérêt.
De plus, les dérivés de formule générale (I) constituent des intermédiaires de valeur dans la prépa- ration de dérivés aminés de l'acide 6-amino pénicil- lanique de formule générale (II)
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<tb> <SEP> S <SEP> CK,
<tb> R-CH-CO-NH-CH-CH
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> CH. <SEP> 3
<tb> <SEP> NH2 <SEP> C <SEP> N-CH-COOM
<tb> <SEP> (formule <SEP> II)
<tb> où R et M ont la signification qui leur est donnée plus haut.
Suivant la présente invention, on prépare les alpha-azido-alkyl- (ou alpha-azido-arylalkyl-) péni cillines de formule générale (I) en faisant réagir 1'acide 6-amino-pénicillanique avec un agent d'acylation contenant le groupement
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approprié dans lequel R est tel que défini plus haut.
Suivant une première possibilité de l'invention, 1'agent d'acylation mentionné ci-avant est un halo génure de l'acide alpha-azido carboxylique correspondant.
Suivant une autre possibilité de la présente invention, l'agent d'acylation mentionné ci-avant est soit un anhydride soit un anhydride mixte de l'acide alpha-azido carboxylique correspondant. L'anhydride mixte peut être par exemple un anhydride mixte dudit acide alpha-azido carboxylique avec un autre acide carboxylique ou avec un monoester de l'acide carbonique.
Dans la formule générale (I), l'atome de carbone auquel est attaché le groupement azido est un atome de carbone asymétrique de sorte que les composes en question peuvent exister sous deux formes isomè- res optiquement actives (les épimères D et L ) aussi bien que sous la forme optiquement inactive
DL. Les épimères peuvent être obtenus soit en utilisant des produits de départ optiquement actifs, soit par résolution optique de la forme DL suivant l'un ou l'autre des procédés classiques bien connus.
La présente invention est illustrée par les exem- ples suivants.
Exemple 1
On dissout 2, 16 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans un mélange de 20 rnl d'une solution aqueuse molaire de bicarbonate de potassium et 10 ml d'acétone. La solution obtenue est refroidie dans un bain d'eau glacée et on y ajoute lentement sous agitation une solution de 1, 8 g de chlorure d'alpha-azido-hexanoyle dans 10ml d'acétone, le pH étant maintenu entre 7 et 8 à l'aide d'une solution molaire de bicarbonate de potassium. Après complète addition du réactif, le milieu de réaction est agité pendant 15 minutes à la température du bain d'eau glacée et ensuite pendant 2 heures et demie à température ordinaire, le pH étant continuellement maintenu entre 7 et 8.
L'acétone est alors extraite avec de l'éther éthylique qui est ensuite éliminé.
Le dérivé de l'acide pénicillanique est extrait successivement avec 30ml et 10 ml d'acótate de butyle, le pH du milieu étant amené à 2, 5 avec de l'acide phosphorique. Les extraits organiques sont ensuite successivement lavés deux fois à 1'eau glacée et réextraits à pH 7 avec une solution aqueuse N/2 de soude caustique. La phase aqueuse est lavée deux fois à l'éther et le solvant organique restant est ensuite éliminé par évaporation sous pression réduite.
La solution est lyophilisée et la masse amorphe est reprise dans 18 ml de butanol. Par addition d'éther, on obtient le sel sodique d'alpha-azido-pen tyl-pénicilline.
Ce produit inhibe le Micrococcus pyogenes var. aureus (ATCC 6538P) à une concentration de 0, 04 mcg/ml. La stabilité du produit après 2 heures à pH 2 est 81 /o, les dosages étant effectués suivant la méthode iodométrique standard.
Le chlorure d'alpha-azido-hexanoyle employé ciavant (ébullition 87 C sous une pression de 18 mm de mercure) peut être obtenu suivant la méthode décrite par W. F. Huber dans J. A. C. S., 77, p. 112116 (1955).
Exemple 2
On dissout 5 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans un mélange de 53 ml d'une solution aqueuse molaire de bicarbonate de potassium et 30 ml d'acétone. Cette solution est refroidie à Oo C et on y ajoute lentement une solution de 4, 65 g de chlorure d'alpha-azido-phénylacétyle dans 20 ml d'acétone, le pH du milieu étant maintenu entre 7 et 8. Après complète addition du réactif, on maintient l'agitation pendant 15 minutes à Oo C et 3 autres heures à température ordinaire. L'acétone est alors extraite avec de l'éther éthylique qui est ensuite éliminé. La solution aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate de butyle et les deux couches sont séparées.
On ajoute 40 ml d'ac6tate de butyle à la solution aqueuse glacée et on ajuste le pH à 2, 7 par addition d'acide phosphorique pour effectuer une première extraction qui est suivie de deux autres, également avec de l'acétate de butyle. Les solutions organiques réunies sont lavées à 1'eau et la pénicilline est réextraite avec une solution aqueuse normale de potasse caustique. La couche aqueuse est lavée deux fois à l'éther et, après séparation des deux couches, le solvant organique restant dans la phase aqueuse est éliminé par évaporation sous pression réduite.
La solution est lyophilisée et le produit obtenu est traité avec de l'acétone et de l'éther pour donner le sel potassique d'alpha-azido-benzyl-pénicilline
Ce produit inhibe le Micrococcus pyogenes var. aureus (ATCC 6538P) et le Streptococcus haemoly- ticus (ATCC 8668) à une concentration de 0, 03 mcg/ ml.
Le chlorure d'alpha-azido-phénylacétyle employé ci-avant peut être préparé suivant la méthode décrite par W. F. Huber dans J. A. C. S., 77, p. 112-116 (1955).
Exemple 3
A une solution de 35, 4 g d'acide alpha-azido phényl acétique dans un mélange de 400 ml de dioxane anhydre et 10d ml d'acetone, on ajoute 21 g de triéthylamine. On refroidit ce mélange à oxo C et on agite pendant 15 minutes avant d'ajouter lentement sous agitation une solution de 21 g de chloroformiate d'éthyle dans 50 ml d'acétone anhydre.
Après complète addition du réactif, on maintient l'agitation pendant 15 minutes à 0,) C et on ajoute lentement à cette même température 70 ml d'une solution aqueuse de 43 g d'acide 6-amino-pénicillani- que neutralisé par environ 22 g de triéthylamine. On maintient ensuite l'agitation pendant 10 minutes à la température du bain de glace et pendant 1 heure et demie à la température ordinaire.
La solution est diluée dans 750 ml d'eau et, après lavage à l'éther, extraite à pH 2, 5 une pre mière fois avec 350ml d'acétate de butyle et deux autres fois avec 50 ml d'acétate de butyle.
Les extraits sont rassemblés et lavés à 1'eau glacée et le pH est ajusté à 7 par addition d'une solution aqueuse normale de potasse caustique. L'acétate de butyle est éliminé et la solution aqueuse obtenue est concentrée jusqu'à volume de 100 ml par évapo- ration sous pression réduite à une température inférieure à 300 C. On ajoute au résidu 400 ml de butanol et on effectue la distillation azéotropique du mélange à une température inférieure à 350 C. Le résidu d'évaporation est repris dans de l'acétone et de l'éther pour donner le sel potassique d'alpha-azido- benzyl-pénicilline qui est filtré, lavé à l'éther et séché.
Exemple 4
On dissout 5 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans un mélange de 55 ml d'une solution aqueuse molaire de bicarbonate de potassium et 30 ml d'acé- tone. On refroidit cette solution à Oo C et on y ajoute lentement sous agitation 6 g de chlorure d'al- pha-azido-p. chloro-phénylacétyle dans 20 ml d'acétone, le pH étant maintenu entre 7 et 8. Après com plète addition du réactif, le milieu de réaction est agite pendant 15 minutes à Oo C et pendant 3 autres heures à température ordinaire. L'acétone est alors extraite avec de l'éther éthylique qui est ensuite éliminé. La solution aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate de butyle et les deux couches sont séparées.
On ajoute ensuite 40ml d'acétate de butyle à la solution aqueuse glacée et on amène le pH à 2, 7 par addition d'acide phosphorique, la solution aqueuse étant encore extraite deux autres fois avec de l'acétate de butyle. Les solutions orga- niques sont lavées à 1'eau et la pénicilline est réextraite avec une solution aqueuse normale de potasse caustique. La couche aqueuse est lavée deux fois à l'éther et, après séparation des deux couches, le solvant organique restant dans la phase aqueuse est éliminé par évaporation sous pression réduite. La solution est lyophilisée et la masse amorphe est reprise dans de l'acétone et de l'éther pour donner le sel potassique d'alpha-azido-p. chloro-benzyl-pénicil- line.
Le chlorure d'alpha-azido-p. chloro-phénylacétyle employé ci-avant peut être préparé suivant la méthode décrite par W. F. Huber dans J. A. C. S., 77, p.
112-116 (1955).
Exemple 5
On dissout 2, 16 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans un mélange de 20ml d'une solution aqueuse molaire de bicarbonate de potassium et 10 ml d'acétone. On refroidit cette solution dans un bain d'eau glacée et on y ajoute lentement sous agitation une solution de 2, 5 g de chlorure d'alpha-azido-p. mé thoxy-phénylacétyle dans 5 ml d'acétone, le pH étant maintenu entre 7 et 8 à l'aide d'une solution molaire de bicarbonate de potassium.
Après complète addition du réactif, le milieu de réaction est maintenu pendant 15 minutes à la température du bain d'eau glacée et pendant 2 heures et demie à température ordinaire, le pH étant maintenu entre 7 et 8. L'acé- tone est alors extraite avec de l'éther qui est ensuite éliminé.
On effectue l'extraction du dérivé d'acide pénicillanique en deux stades en utilisant respectivement 30 ml et 10 ml d'acétate de butyle, le pH étant amené à 2, 5 avec de l'acide phosphorique. La solution organique est ensuite successivement lavée deux fois avec de 1'eau glacée et extraite à pH 7 avec une solution aqueuse N/2 de soude caustique.
La couche aqueuse est lavée deux fois à l'éther et le solvant organique restant est ensuite éliminé par évaporation sous pression réduite.
Après lyophilisation de la solution, la masse amorphe est reprise dans du butanol. On obtient le sel sodique d'alpha-azido-p. méthoxy-benzyl-pénicil- line par addition d'éther.
Le chlorure d'alpha-azido-p. méthoxy-phénylacé- tyle employé ci-avant peut être obtenu suivant la méthode décrite par W. F. Huber dans J. A. C. S., 77, p. 112-116 (1955).