CH412200A - Procédé de préparation de sels bactériostatiques solubles dans l'eau - Google Patents
Procédé de préparation de sels bactériostatiques solubles dans l'eauInfo
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Description
Procédé de préparation de sels bactériostatiques solubles dans l'eau La présente invention a pour objet un procédé de préparation de sels bactériostatiques solubles dans l'eau. La préparation de composés bactériostatiques solubles dans l'eau sans perte de l'activité a été recherchée depuis la découverte de l'érythromycine et de la carbomycine. Une propriété défavorable de ces composés solubles dans l'eau est leur saveur amère. Par exemple, l'ascorbate d'érythromycine soluble dans l'eau possède une saveur quelque peu amère. Diverses tentatives visant l'élimination de cette saveur amère ont conduit à la préparation d'un certain nombre d'esters d'hydrocarbures et de pro- duits de réaction avec des anhydrides d'acides gras et des sels d'addition d'acides. L'état de la technique est résumé dans un article de Hubert W. Murphy de la Eli Lilly Company dans un symposium sur les antibiotiques, et publié dans The Antibiotics Annual 1953-54, page 500 . Cet auteur a déclaré que a l'antibiotique à large spectre découvert récemment, I'érythromycine, a été employé avec un succès clinique remarquable dans le traitement d'un certain nombre d'infections. Bien que cet antibiotique ne soit pas très soluble dans l'eau, il présente une saveur amère caractéristique et persistante et est facilement inactivé en milieu aqueux acide. Il est donc administré d'habitude sous forme d'un comprimé à revêtement entérique, mais il serait désirable d'obtenir une préparation insipide d'érythromycine, présentant une meilleur stabilité en présence des acides et donnant des taux sanguins satisfaisants par administration par la bouche a. Le procédé selon l'invention conduit à un sel qui a une saveur plus agréable, qui est soluble dans l'eau et qui présente le domaine de pH très avantageux de 7,5 à 8, auquel l'érytbromycine a la plus grande stabilité. Jusqu'ici, les sels solubles de l'érythromycine se trouvaient du côté acide, c'est-à-dire aux pH de moindre stabilité. Le procédé s'applique également à la carbomycine et à la tétracycline. I1 est caractérisé en ce que l'on fait réagir un agent bactériostatique, consistant en une base azotée, par exemple de l'érythromycine base, de la carbomycine base ou de la tétracycline base, avec de l'anhydride d'acide ss- sulfopropionique à température ordinaire et en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux. Le sel obtenu est soluble dans l'eau, stable et conserve toute l'activité de l'agent bactériostatique de départ. Bien que l'anhydride-sulfopropionique présente une odeur désagréable de mercaptan, le produit final a une saveur nouvelle qui est plus agréable que celle de l'érythromycine. Par ailleurs, grâce à sa solubilité dans l'eau et à son pH pratiquement neutre ou légèrement alcalin, ce produit convient mieux à l'application sur les muqueuses sous forme de gouttes nasales, ou pour les injections intramusculaires ou encore pour l'emploi sous forme de sirops. Ces propriétés n'ont pas pu être réalisées jusqu'ici avec l'érythromycine ou la carbomycine. Bien que l'on puisse préparer des solutions solubles de tétracycline avec des acides, il n'a pas été possible d'obtenir le sel de sodium. Le procédé selon l'invention permet de préparer un sel de sodium dérivé de la tétracycline, qui convient mieux pour les injections intramusculaires que le chlorhydrate présentement utilisé. On peut partir de l'érythromycine, de la carbomycine ou de la tétracycline sous forme de sel, mais on utilise de préférence la forme de base. L'hydroxyde de sodium peut être remplacé par des hydroxydes d'autres métaux alcalins, par exemple de potassium, ou de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium. La formule développée de l'anhydride de l'acide ss-sulfopropionique est la suivante: EMI2.1 Exemple 1 On dissout 1,570 g de l'anhydride de l'acide p- sulfopropionique et 8,50 g d'érythromycine dans un mélange de 50 ml d'alcool éthylique et de 25 ml de dioxane. On concentre la solution jusqu'à solidification. On redissout la poudre concentrée dans 50 cc de dioxane auxquels on a ajouté 5,75 ml de NaOH 2N. On évapore la solution à sec sous vide, obtenant ainsi une matière cristalline blanche. Au microscope, les cristaux apparaissent sous forme d'écailles plates. Le produit est facilement soluble dans l'eau en donnant un pH de 7,5 et la solution est limpide avec une très légère nuance bleue. Les épreuves biologiques montrent que le produit est actif contre le micrococcus pyogenes var. aureus en dilutions de 1 : 100 000 à 1:1 000 000. I1 peut donc être classé parmi les antibiotiques efficaces. Exemple 2 On dissout 1,0 g de tétracycline sous forme de base et 0,28 g d'anhydride de l'acide ss-sulfopropioni- que dans un mélange de 50 ml d'alcool éthylique et de 25 ml de dioxane. On concentre la solution jusqu'à solidification, et on redissout le produit dans une solution de 50 ml de dioxane contenant 5 ml de NaOH 2N. On concentre la solution et on l'évapore à sec sous vide. Le produit est une poudre jaune légère d'odeur aromatique. Exemple 3 On dissout 8,5 g de carbomycine sous forme de base et 1,5 g d'anhydride de l'acide p-sulfopropionique dans une solution de 100 cc de dioxane auxquels on a ajouté 5,8 ml de NaOH 2N. On agite le tout jusqu'à dissolution des substances solides. On concentre et on évapore à sec sous vide. On obtient ainsi un produit cristallin blanc dont l'odeur n'est pas désagréable. Exemple 4 On dissout 785 mg d'anhydride ss-sulfopropioni- que et 4,25 g d'érythromycine sous forme de base dans 75 mi d'alcool éthylique. On ajoute suffisamment d'une solution de Ca (OH)2 pour que le pH monte à 7,0-7,2. Il faut pour cela 130ml de solution de Ca (OH) a. Le tout entre en solution. On évapore la solution à sec et on obtient une poudre blanche floconneuse. L'épreuve contre le micrococcus pyogenes var. aureus donne une activité en dilutions de 1 : 100 000 à 1 : 1 000 1000 000.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation d'un sel bactériostatique soluble dans l'eau, caractérisé en ce que l'on fait réagir un agent bactériostatique, consistant en une base azotée, avec de l'anhydride d'acide ss-sulfo- propionique à la température ordinaire et en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent bactériostatique est la base de l'érythromycine, de la carbomycine ou de la tétracycline.2. Procédé selon la revendication, ou la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'hydroxyde est de l'hydroxyde de sodium.
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