CH413829A - Procédé pour la préparation de dérivés de l'androstane - Google Patents

Description

  Procédé pour la     préparation    de dérivés de     l'androstane       Cette invention se rapporte à un procédé de pré  paration de dérivés de     l'androstane    de la formule sui  vante  
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    dans laquelle R et     R1    sont identiques ou différents et  représentent des groupes alcoyles de 1 à 10 atomes  de carbone,  
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    et     R2    et     R3    sont identiques ou différents et représen  tent de l'hydrogène, des groupes acyles carboxyliques  ou des groupes acyles     sulfoniques.    Dans la formule 1,  R et Ri sont de préférence des     alcoyles    avec 1 à  4 atomes de carbone, spécialement méthyle.

       R     est  de préférence dérivé d'un acide aliphatique     mono-          ou        dicarboxy'.ique    contenant 1 à 6 atomes de car  bone ou acide benzoïque.     R-,    peut par exemple être  dérivé des acides acétique,     propionique,    butyrique,       caproïque,        énanthique,        r)-chloro-propionique,    (3-car-         boxypropionique,        triméthylacétique,

          cyclopentylpro-          pionique    ou     phénoxyacétique.        R3    est de préférence  dérivé d'un acide aliphatique mono- ou     dicarboxyli-          que,    ou des acides benzoïque ou     sulfonique    de     p-to-          luène.    Des résidus des acides formique, acétique,     pro-          pionique,    butyrique, acétique de     triméthyle,        caproï-          que,        (3-carboxypropionique,

          aminoacétique,        cyclopen-          tylpropionique,        phénoxyacétique    ou     mésylique    sont  des exemples de R3.  



  Selon l'invention, les dérivés     d'androstane    de la  formule ci-dessus sont préparés par un procédé ca  ractérisé en ce qu'un stéroïde de formule  
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    dans laquelle R, Ri,     R-    et  
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    sont tels que définis ci-dessus, est déshydrogéné, soit  par une réaction avec le dioxyde de sélénium ou  l'acide     sélénique    dans un solvant inerte, soit par l'ac  tivité d'une culture du     coryhebactérium        simplex,        ba-          cillus        sphcericus,    ou     didynzella        lycopersici    dans un  bouillon.  



  Dans la première     alternative,    la réaction peut se  faire dans un solvant inerte, comme, par exemple,       t-butanol,    alcool     amylique,    à     une    température entre      celle environnante et     1501,    C, mais de préférence, à  celle du point de fusion du solvant. La présence de  petites quantités d'acide acétique ou de     pyridine     avantage le     procès,    et le rendement est favorablement       influencé    par la présence de quelques-uns des métaux  du second et huitième groupe du système périodique  des éléments, par exemple, Ni, et spécialement Hg.

      La seconde alternative peut se pratiquer avanta  geusement de la façon, que le stéroïde de la     formule          générale    II dissous dans un alcool (par exemple mé  thanol ou éthanol) est ajouté à une culture de micro  organismes contenant du sucre (lactose ou dextrose),  des peptones, extrait de blé, dérivés, de soja et simi  laires, sels minéraux ou     bouillons    synthétiques.

    La fermentation a lieu à des, conditions     aérobes,     la culture étant continuellement submergée ou re  muée, de     préférence    avec aération forcée.     Les     produits de la réaction peuvent être séparés par ex  traction avec un solvant organique, par exemple  chloroforme, chlorure de méthylène ou acétate  d'éthylène.  



  Les substances de départ de la formule II peu  vent être préparées, par exemple, par une méthode       décrite    dans le brevet     E.U.A.    No 2883401.    Les     composés    de la formule I, dans laquelle  
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    peuvent être convertis dans, d'autres composés de la  formule I.

       Ainsi,    ils peuvent être transformés en com  posés dans lesquels  
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    (où     R3    est un groupe     acylique)    par acylation, par  exemple, avec chlorure de     p-toluènesulfonyle    anhy  dride acétique dans du     pyridine,    pour donner des dé  rivés     tosyliques    ou     acétyliques        respectivement,    et en  composés dans lesquels  
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    par oxydation, par exemple avec le     trioxyde    de 40  chrome en acide acétique.  



  Les composés de formule I dans lesquels  
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     peuvent être obtenus du dérivé     11-tosyl        correspondant     (qui peut être préparé comme indiqué ci-dessus) se  lon la série de réactions consécutives suivantes  
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    où R et Ri sont comme ils ont été définis ci-dessus.    Le dérivé     tosylique    de la formule III peut être  transformé en     triène    de la formule IV par une réac  tion avec de l'acétate de sodium en acide acétique  bouillant.

   Ce dernier     composé    peut être converti en  composé de formule V grâce à une réaction avec N-         bromoacétamide    en     tétrahydrofurane.    Après     titration     avec des alcalis caustiques aqueux, par exemple hy  droxyde de sodium, jusqu'à une valeur neutre pH,  cela donne le     9,11(3-époxyde    correspondant de la for  mule VI.      Les     11,17-diesters    des composés de     formule    I,  dans lesquels R2 est l'hydrogène et  
EMI0003.0003     
  
     peuvent être préparés par     diacylation    avec un anhy  dride ou chlorure de l'acide estérifiant désiré.  



  Les     composés    de la formule I démontrent une  activité     anabolique,    et sont des     intermèdes    pour la  préparation, par des     méthodes    connues pour elles  mêmes, de composés à activité     anabolique,    par exem  ple ceux contenant un substituant     9a-fluorique.     



  <I>Exemple 1</I>    12g de     2a,17a-diméthyl-04-androstène-lla,17(3-          diol-3-one    sont dissous dans 438     cc    d'un     alcool        t-bu-          tylique    anhydre. 10,95 g de dioxyde de sélénium et  10,95 cc d'acide acétique sont ajoutés à la solution et  le mélange est reflué dans une atmosphère de nitro  gène     pendant    36 h. D'autres 10,2 g de dioxyde de  sélénium sont ajoutés alors, et le reflux est continué  pendant une totalité de 52 h.

   L'acétate d'éthyle est  ajouté alors, et la solution est filtrée, lavée dans l'or  dre suivant avec une solution de     sulfure        d'ammo-          nium,        une        solution        de        10        %        de        carbonate        de        sodium,     de l'eau,     acide        muriatique    de 5 %, et encore avec  de l'eau jusqu'à une réaction neutre.

   Après séchage  de la     solution        au-dessus    de sulfate de sodium, le  solvant est évaporé au vide jusqu'à ce que le résidu  soit sec: le produit est composé de 13 g de     2,17a-di-          méthyl-à;1,4-androstadiène-11a,17a-diol-3-one.    Ce  produit est     chromatographié    sur de l'oxyde d'alumi  nium, et le produit purifié est obtenu des fractions de  chloroforme acétone (9 : 1). Son point de fusion est  de 227 à 2290 C,     s    = 16,800,     1.X.    250     g,.     



       Analyse:        C        %        H        %    O     %     Théoriquement pour     C21113003    76,32 9,15 14,53  Trouvé :

  <B>.......................</B>     ....___......    76,22 9,08 14,61    <I>Exemple 2</I>    0,1 g de     2a,17a-diméthyl-04-androstène-lla,17(3-          diol-3-one    est dissous dans du méthanol et la solu  tion est versée dans un flacon contenant une culture  vieille de 24 h de     corynebacterium        simplex    dans du       bouillon        contenant        0,1        %        d'extrait        de        levure        Difco        et     porté à une valeur pH de 6,5.

   Le mélange est remué  pendant 6 h à une température de 280 C, le liquide  résultant est extrait avec du chloroforme, et l'extrait  de chloroforme est lavé avec de l'eau. Après séchage  au-dessus de sulfate de sodium, la solution de chlo  roforme est évaporée dans le vide. Le résidu est       chromatographié    sur de l'oxyde d'aluminium neutre,  et     2,17a-diméthyl-Ah4-androstadiène-lla,17(3-diol-3-          one    est obtenu des fractions     élutriées    avec du     chloro-          forme-acétone    (9 : 1). Les données des analyses du  produit obtenu ainsi correspondent à celles de l'exem  ple 1.

      <I>Exemple 3</I>  0,2g de     2,17a-diméthyl-0l,4-androstadiène-11 ,          17(3-d'iol-3-one    sont dissous dans 0,6 cc de     pyridine     et 0,2 g de chlorure     p-toduènesulfonique    sont ajoutés  à la solution obtenue.

   La solution reste pendant  24 h à température environnante, puis elle est versée  dans de l'eau acidifiée moyennant l'acide     muriatique.     La     précipitation    blanche est recueillie par filtration  et dissoute dans du chlorure de méthylène ; les ex  traits. sont lavés pour être débarrassés des acides, sé  chés     au-dessus    du sulfate de     sodium,    et évaporés au  vide jusqu'à secs.     Le    produit     est        recristallisé    d'acé  tone, et le dérivé     lla-tosylique    de la substance de  départ est obtenu.

   Son     p.f.    est de     168-170o    C,     J@max,     247     mg,,    s = 17,750.    <I>Exemple 4</I>    5 g de     2a,17a-diméthyl        A4,9(li)-and'rostadiène-17p-          ol-3-one    sont dissous dans 150 cc d'alcool butylique,  et 4,5 g de dioxyde de sélénium et 4,5 g d'acide acé  tique glacial sont ajoutés à la     solution.    Après avoir  reposé pendant 60     mn,    1,9 g de mercure sont ajoutés,  et le mélange est     reflué    dans une atmosphère     d'azote     pendant 48 h.

   D'autres 3 g de dioxyde de sélénium  sont ajoutés,     et        l'opération    de     reflux    est     continuée     pour un total de 72 h. Après. refroidissement, de       l'acétate    d'éthyle est ajouté, et la solution est       lavée    dans l'ordre suivant:

   avec une solution sa  turée de chlorure de sodium (2 X 100 cc), avec du  carbonate de sodium mélangé avec une     solution    sa  turée -de chlorure de sodium (5 X 100 cc), avec une  solution saturée de chlorure de sodium (2 X     100    cc),       avec        une        solution        de        10        %        de        métabisulfite        de        so-          dium    (3 X 100 cc), et avec une solution saturée de  chlorure de sodium.

   Après séchage de la solution  au-dessus de sulfate de sodium, le solvant est com  plètement évaporé dans le vide,<B>5,1</B> g de     2,17a-dimé-          thyl-01,4,s(ll)-androstatriène-17(3-ol-3-one    brut sont  ainsi obtenus. Le produit est     chromatographié    sur de  l'oxyde     d'aluminium    (100 g) et lavé à l'acétate  d'éthyle. Le produit désiré est récupéré des fractions       élutriées    au benzène et     recristallisé    avec de l'acétone  éther de pétrole. Produit : 2,25 g avec     p.f.    = 208  2120 C.

   L'analyse d'un échantillon, après     cristallisa-          tion    dans du benzène, a donné:     p.f.    = 212-213 C,  s = 17,000,     1.X.    245     mg,,         D    = - 900 C.  



       Analyse:        C        %        H        0/0    O     0/0     Théoriquement pour     C21112802    80,73 9,03 10,24  Trouvé:<B>........................... ..............</B> 80,50 8,83 10,36    <I>Exemple S</I>  2 g de     2,17a-diméthyl-01,4,s,(")-androstatriène-          17(3-ol-3-one    sont dissous dans 100 cc d'acétone. La  solution est portée à une température de<B>150C,</B> et  une solution de 2 g de     N-bromoacétamide    en 31 g  d'eau est ajoutée goutte par goutte pendant 50 mn.  Une autre portion de 50 cc d'acétone est ajoutée  pendant que la réaction est en cours de se faire.

    Après 10 mn, une solution de 4 cc d'acide     hyper-          chlorique        de        70        %        en        34        cc        d'eau        est        ajoutée    pen-           dant    25 mn.

   Après. 15 mn, 10 ce d'une solution de       10        %        de        métabisulfite        de        sodium        sont        ajoutés        et        la     solution     est,    ensuite diluée lentement avec 250 cc  d'eau. Le dépôt formé est tenu pendant 2 h à     0     C.

         Il    est ensuite recueilli par filtration, lavé à l'eau jus  qu'à une     réaction    neutre, suspendu en 150 cc d'alcool  méthylique et titré avec 0,1 N d'hydroxyde de so  dium. 1500 cc d'eau sont ensuite ajoutés, et le mé  lange est laissé reposer, pendant la nuit, au réfrigé  rateur. La précipitation est recueillie par filtrage de  succion, lavée à l'eau et séchée     dans    le vide. 1,2 g  de     2,17a-diméthyl-Al,4-androstadiène-9,11(p-époxy-          17[3-ol-3-one    brut sont obtenus ainsi.

   Un échantillon  analysé,     recristallisé,    de méthanol-eau a le     p.f.    de       221-222-    C,     7@",a,_.    252     m@L,    = 16,300,      D    = - 470.

    <I>Exemple 6</I>  25 cc d'une culture âgée de 4 jours de     didymella          lycopersici    sont ajoutés à un bouillon composé de  0,5 g     d'o-phosphate    de mono-potassium, 0,2 g de  sulfate de magnésium     heptahydre,    0,25 g de chlorure  de potassium, 0,8 g     d'azotate    de sodium, 20 g de  dextrose et 0,5 g d'extrait de levure     Difco    dissous  en 500 ce d'eau, ajusté à une valeur pH de 5,5 par  addition d'hydroxyde de sodium, et stérilisé.

   La cul  ture qui résulte est remuée pendant 24 h à une tem  pérature de<B>280C.</B> 250 mg de     2a,17a-diméthyl-          A4,s(ii)-androstadiène-17(3-ol-3-one    sont dissous en  5 ce de méthanol et puis ajoutés de façon stérile à la  culture bien développée. Le mélange est remué pen  dant 48 h à 280 C et le mycélium est ensuite séparé  par une filtration de succion et lavé avec de l'eau et  de l'acétate d'éthyle. Les solutions d'acétate d'éthyle  sont lavées avec de l'eau, séchées et     évaporées    dans  le vide.

   Par     recristallisation    du résidu on obtient le       2,17a-diméthyl        -A1,4,9        (ii)    _     androstatriène-17(3-ol-3-one.     Les caractéristiques et données analytiques corres  pondent exactement à celles du produit selon l'exem  ple 4.  



  <I>Exemple 7</I>  8,7 g de     2a,17a-diméthyl-A4,9(ii)_androstadiène-          17(3-acétoxy-3-one-17    sont dissous en 260 cc d'al  cool     t-butylique    ; à la solution sont ajoutés 7,8 g de  dioxyde de sélénium, 2,5 g de mercure, et 7,8 cc  d'acide acétique glacial.

   Le mélange est     reflué    dans  une atmosphère d'azote pendant 30 h, d'autres 6 g  de dioxyde de sélénium sont ajoutés, et l'opération  de reflux est continuée pendant, au total, 72 h. 200 cc  d'acétate d'éthyle sont ajoutés à la solution refroidie,  qui est filtrée à travers du     célite    et lavée dans l'ordre       suivant:

          avec        10        %        de        carbonate        de        sodium        en        solu-          tion    saturée de     NaCl    (5 X 150 cc), avec une solu  tion saturée de chlorure de sodium (2 X 150 cc),

         avec        une        solution        de        10        %        de        métabisulfite        de        so-          dium    (2     X    150 cc) et avec une solution saturée de  chlorure de sodium (2 X 150 cc). La solution est  séchée au-dessus de sulfate de sodium, et le solvant  est distillé dans le vide. Le résidu est dissous au ben  zène, et la solution est     percolée    par 90 g d'oxyde       d'aluminium    et 5 g de charbon de bois.

   Après évapo-    ration du benzène, le résidu est recristallisé dans de     f     l'éther     diéthylique-éther    de pétrole, et le résultat se  compose de 4,7 g de     2,17a-diméthyl-Al#4.9ii>_andro-          statriène-17[3-acétoxy-3-one,        p.f.    = 175-178 C. Un  échantillon analysé donne des valeurs suivantes :     p.f.     = 178-1800 C,      D    = -     70,1,        a,n,@.    = 244     m[,        s        t     = 17,000.  



  <I>Exemple 8</I>  0,4 g de     2,17a-diméthyl-Al,4-androstadiène-9,11[3-          époxy-17(3-ol-3-one    sont dissous en 2 ce de     pyridine     anhydre. 2 cc d'anhydride acétique sont ajoutés et  le mélange est bouilli pendant 4 h. Après refroidisse  ment, le mélange est versé dans de l'eau et extrait avec  de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé dans l'ordre sui  vant : avec de l'eau, acide     muriatique    dilué, et avec  de l'eau ; il est séché au-dessus de sulfate de sodium,       et    le solvant est distillé dans le vide.

   Sont obtenus  par recristallisation: 220 mg de     2,17a-diméthyl-Ai,4-          androstadiène-9,11(3-époxy-17(0-acétoxy-3-one,        p.f.     =     175-178o    C. Un échantillon recristallisé dans       l'acétone-éther    de pétrole donne les résultats sui  vants :     p.f.    = 180-181,5 C,     s    = 16,300,  = 251     m#t,         D    = - 500.

    
EMI0004.0096     
  
    Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> O <SEP> %
<tb>  Théoriquement <SEP> pour <SEP> C3H3004 <SEP> 74,56 <SEP> 8,16 <SEP> 17,28
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> ............ <SEP> .... <SEP> . <SEP> ... <SEP> . <SEP> ....... <SEP> ...... <SEP> 74,38 <SEP> 8,31 <SEP> 17,39       <I>Exemple 9</I>  4,4 g de     2,17a-diméthyl-A1,4,9(11)-androstatriène-          17p-acétoxy-3-one    sont dissous en 220 ce d'acétone,  la solution est refroidie à     15o    C, et, à cette tempéra  ture, 4,4 g de     N-bromoacétamide    dissous en 72 cc  d'eau y sont ajoutés. pendant 60 à 70 mn.

   10 mn  après, une solution de 8,8 ce d'acide     hyperchlorique          de        70        %        en        77        cc        d'eau    y     est        ajoutée        goutte        par     goutte pendant 30 mn, la solution remuée, et 10 mn  après avoir reçu la     dernière    goutte, elle se décolore.

         15,4        cc        d'une        solution        de        10%        de        métabisulfite        de     sodium sont ajoutés, et, ensuite, goutte à goutte,  700 cc d'eau. La solution est refroidie jusqu'à 40C  et elle reste ainsi pendant quelques heures. La préci  pitation est recueillie, ensuite, par un filtrage, lavée  jusqu'à une réaction neutre, et suspendue dans 300 cc  de méthanol.<B>0,1</B> N d'hydroxyde de sodium est ajouté  goutte à goutte à la suspension jusqu'à ce que le  pH atteint 7.

   Ensuite, 700 ce d'eau sont ajoutés len  tement au mélange, qui est laissé reposer au réfri  gérateur pendant la nuit. Le produit du filtrage est  lavé à l'eau et séché dans le vide. 4,15 g de     2,17a-          diméthyl-        A1,4-        androstadiène-9,11p-époxy-17(3    -     acé-          toxy-3-one,        p.f.    = 173-177 C, sont ainsi obtenus.  Un     échantillon    recristallisé dans de l'acétone-éther de  pétrole a un     p.f.    de 180-181,5 C, et ce point de  fusion ne baisse pas, si l'échantillon est mélangé au  produit de l'exemple 8.  



  <I>Exemple 10</I>  2 g de     2,17a-diméthyl-A',4-androstadiène-1        la,17(3-          diol-3-one    sont dissous en 20 cc de     pyridine    anhydre,  2 cc d'anhydride acétique sont ajoutés, et la solution      est gardée à température environnante pendant 24 h.  Elle est ensuite versée dans un mélange d'eau et  glace et extraite avec du chlorure de méthylène. Cet  extrait est lavé à l'eau, séché au-dessus de sulfate de  sodium et évaporé dans le vide jusqu'à sec.

   Le pro  duit     chromatographié    sur de l'oxyde d'aluminium et  récupéré des fractions     benzène-éther.    Le     2,17a-di-          méthyl    -     A14    -     androstadiène    -11     a-acétoxy        -17r3-ol-3-one     obtenu a un     p.f.    de 179-181 C,     1.z,.    249 mu, e  
EMI0005.0011     
  
     <I>Exemple 11</I>    3 g de     2,17a-diméthyl-A',4-androstadiène-11 ,          17f;

  -diol-3-one    sont dissous dans 68 cc de vinaigre  glacial, tandis qu'une solution de 680 mg de     trioxyde     de chrome en 68 cc d'acide acétique de 90     %    est  préparée séparément. Cette     dernière    solution est  ajoutée goutte à goutte à la première quia été,  préalablement,     refroidie    à 130 environ. Cette pro  cédure doit être terminée dans 20 mn.

   Après avoir  été laissée à température environnante pendant, au  total 1 h, tout en étant agitée de temps à autre,  340 cc de méthanol sont ajoutés au mélange qui est  laissé reposer encore 20     mn.    Ensuite, il est évaporé  jusqu'à un petit volume, versé dans un mélange d'eau  et de glace, et extrait avec de l'éther     diéthylique.    L'ex  trait     éthérique    est lavé à l'eau, au bicarbonate de  soude, et avec de l'eau. Il est ensuite séché au-des  sus de sulfate de sodium et distillé dans le vide.  2,65 g de     2,17a-diméthyl-Ai@4-androstadiène-17(3-ol-          3,11-dione    brut sont ainsi obtenus.

   Le produit est       chromatographié    sur de l'oxyde d'aluminium et ré  cupéré des fractions de benzène. Le     p.f.    est de     178-          180     C,     #D    =     -i-        11211,    e = 15,600,     ?@,n.@1,    = 244 mu.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé pour la préparation de dérivés d'andro- stane de formule EMI0005.0034 dans laquelle R et Rl sont identiques ou différents et représentent des groupes alcoyles de 1 à 10 atomes de carbone, EMI0005.0037 et R2 et R3 sont identiques ou différents et représen tent de l'hydrogène, des groupes acyles carboxyliques, ou des groupes acyles sulfoniques, caractérisé en ce au'un stéroïde de formule EMI0005.0042 dans laquelle R, Ri,

   R2 et EMI0005.0044 sont tels que définis ci-dessus, est déshydrogéné, soit par une réaction avec le dioxyde de sélénium ou l'acide sélénique dans un solvant inerte, soit par l'ac tivité d'une culture de corynebacterium simplex, ba- cillus sph#ricus, ou didymella lycopersici dans un bouillon. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction se fait en présence d'acide acéti que ou de pyridine. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction se fait en présence d'un métal du second ou huitième groupe du système périodique des éléments. 3. Procédé selon la sous-revendication 2, carac térisé en ce que la réaction se fait en présence de mercure ou de nickel. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le stéroïde est dissous dans un alcool et ajouté à la culture de micro-organismes dans le bouillon, et en ce que les produits de la réaction sont séparés par extraction avec un solvant organique.