CH414632A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylsemicarbazide - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung neuer   Benzolsulfonylsemicarbazide   
Es ist bekannt, dass   verschiedene Benzolsulfonyl-       harnstoffe blutzuckersenkende Eigenschaften aufwei-    sen, und als oral verabreichbare   Antidiabetika    geeignet sind ! [vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Band 8, Seiten 448-454   (1958)].    Insbesondere der   Nt-Sulfanilyl-N2-      (n-butyl)-harnstoff    und   der Ni- (4-      Methyl-benzolsulfonyl)-N2- (n-butyl)-harnstoff haben    in der Diabetestherapie grosse Bedeutung   ertangt.   



   Es wurde nun gefunden, dass   kernbalogenierte      BenzolsuPlfonylLsemicarbazide,    bei denen das Stickstoffatom 1 mit einer 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylenkette unter Ringbildung verbunden ist, eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer durchweg   ausserordentlich guten Verträg-    lichkeit besitzen. Diese gute Verträglichkeit   ermög-    licht bei der Anwendung der neuen Verbindungen als orale   Antidiabetika    eine weitgehende Differenzierung in der   Diabetes-Behandlung hinsichtlich    der Faktoren   Wirkungsstücke    und Verweildauer, die bei den ein zelnen Vertretern auch dieser Körperklasse nach der einen oder nach der anderen Richtung wechseln.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden der Formel
EMI1.1     
 in   welcher Rl Halogen und Z    eine 3 bis 5   Kohlen-      stoffatome    enthaltende Alkylengruppe, welche einoder mehrfach durch niedere Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man   Benzolsulfonyl-Verbindiungen    der Formel
EMI1.2     
 mit Verbindungen der Formel
EMI1.3     
 umsetzt, wobei die Substituenten X und Y zur Bildung der   Hamstoffbrücke    geeignete Reste darstellen.



   Die erhaltenen BenzolsuNonylsemicarbazide können in ihre Salze übergeführt werden.



   Man setzt also z. B. ein Sulfonamid   (zweckmässi-      gerweise    in Form des   Natrium-oder    Kaliumsalzes) mit einem   Cycloalkylenimino-isocyanat    um, oder man    kondensiert-in Umkehrung dieser Reaktion-ein      Sulfonylisocyanat    mit einem   Cydoalkylenhydrazin    oder seinen   Acyld'erivaten.    Anstelle der Isocyanate   konmen    hierbei jeweils Verbindungen eingesetzt werden, welche unter den   Reaktionsbediingungen in einen    Isocyansaureester übergehen. Als derartige   Isocyanat-      bildner sind    z.

   B. geeignet einerseits   Carbaminsäure-    halogenide, Urethane bzw.   Thiourethane,    Harnstbffe sowie deren Acylderivate, Disulfonyl-harnstoffe und anderseits vorwiegend   Semicarbazide.   



   Man kann auch derart vorgehen, dass man Ben  zolsulfonylhalogenide,    in denen der Substituent X ein   Halogenatom, z.    B. Chlor, ist, mit Semicarbaziden der genannten Formel umsetzt, in der Y die Gruppe   H2N-CO-NH-darstelL't. Dabei    verwendet man vor  teilhaft    die entsprechenden   Parabansäure-Derivate.   



   Beispiele 1.   4-      (p-Chlor-benzolsulfonyl)-1,      1-tetramethylen-    semicarbazid    24,9 g N (p-Chlor-benzolsulfonyl)-methylurethan    werden mit 8,6 g   N-Amino-pyrrefiidin 25 Minuten    auf   130'erhitzt,. Das    feste Reaktionsprodukt wird in verdünntem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Kohle   gekliÅart    und das Filtrat mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man das SulfonyT-semicarbazid in sehr guter Ausbeute und praktisch rein. Nach dem   Umkrist, allisieren    aus   Methylglykol    liegt der Fp. bei   205-207     (Zers.).



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N-Aminopiperidin-das
4- (p-Chlor-benzolsulfonyl) 1, 1-pentamethylen semicarbazid, das nach dem   Umkristalisieren    aus   Methanol/Di-      methylfonnamid den    Fp.   213-214     zeigt.



  2.4-(p-FTuorbenzoIsu!!fonyD-1,l-pentamethylen semicarbazid    23,    3 g N-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-methylurethan werden in   50    ml Xylol suspendiert   und unter Rüh-    ren auf 90  erhitzt, wobei das Urethan in Lösung geht. Man   lrÅasst    10,5 g   N-Amino-piperidin    zutropfen und erhöht die Temperatur auf   110 .    Das bei der Reaktion sich bildende Methanol wird abdestilliert.



  Danach wird 30 Minuten auf 140  Aussentemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird das in feinen Nadeln ausgefallene Semicarbazid abgesaugt und mit Methanol und Äther gewaschen. Nach Umkristall'isation aus Dimethylformamid beträgt der Schmelzpunkt des
4-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-1, 1-pentamlethylen   semicarbazids 190-192 .   



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von   N-Amino-pyrrolidin d'as   
4-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen semicarbazid, welches nach dem Umkristallisieren aus   Dimethyl-    formamid bei 175-177  schmilzt.



  3.4-   (p-Brombenzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen ;    semicarbazid
Eine Suspension von   29,    4 g   N-(p-Brombenzol-    sulfonyl) - methylurethan (0, 1 Mol) in   230      ml    abs.



  Toluol wird mit 10 g N-Amino-piperidin 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird 11/4 Stunde im Ölbad unter Rühren zum Sieden erhitzt.



  Aus der klaren Reaktionslösung kristallisiert beim   Abkühlen'dasobigeSemicarbazid    aus. Nach dem Waschen mit Methanol hat es den Fp. von   227-230 .   



  Ausbeute :   30    g (83 % d. Th.).



   In analoger Weise erhält man durch Umsetzung mit dem   N-Amino-pyrrolidin    das
4- (p-Brombenzolsulfonyl)-1, 1-tetramethylen semicarbazid ; Fp. 219 .



   4. Durch Umsetzung vom   kernhalogenierten    Ben zolsulfonyl-urethanen mit   niederatkylierten      N-Amino-      pyrrolidinen    und   N-Amino-piperidinen    lassen sich unter   stochiometrischer Abwandlung    der   in-den,    vorstehenden Beispielen angegebenen Bedingungen die folgenden Semicarbazide gewinnen :    4-    (p-Chlorbenzolsulfonyl)-1,   1- (a-methylpenta-    methylen)-semicarbazid, Fp.   214-216     ;    4-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-1, l-(l,@-methylpenta-    methylen)-semicarbazid, Fp.   223-225     ;

      4-    (p-Chlorbenzolsulfonyl)-l, 1- (y-methylpenta    methylen)-semicarbazid,    Fp.   223-225     ;    4- (p-Chliorbenzdsulfonyl)-l, l-(a, a-dimethyl-       pentamethylen)-semicarbazid,    Fp. 208-210 ;    4- (p-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1- (a, a-dimethyl-       tetramethylen)-semicarbazid, F. 205-208     ;    4-(p-chlorbenzolsulfonyl-1,1 (@-methyltetra-    methylen)-semicarbazid, Fp.   184     ;    4- (p-Brombenzolsulfonyl)-1, 1-(v-methylpenta-       methylen)-semicarbazid,    Fp.   237     ;

      5.    12,5 g   SChlor-benzolsulfonyl-methylurethan    werden mit 5 g   N-Arri2no-a, a-dimethylacetidin    im   Öl ;    bad auf 100   erhitzt. Es bildet sich eine klare   Schmelze, die später hal'bfest wird.    Man kristallisiert das Reaktionsprodukt aus Athanol/Wasser um und   erhäl,    das
4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-(a, a-dimethyl   trimethylen)-semicarbazid    vom Smp.   175-176 .   



   6. 9,9 g p-Fluor-benzolsulfonamid-natrium und 7,2 g   1,      1-Pentamethylen-semicarbazid    werden in einer Reibschale miteinander vermengt. Anschliessend erhitzt man das Gemisch 3 Stunden auf 130  ; es entwickelt sich Ammoniak. Das Reaktionsprodukt wird in 1 %igem Ammoniak gelöst und die Losung mit Kohle geklärt. Nach dem Ansäuern des Filtrats fällt    4- (p-Fiuorbenzolsulfonyl)-1, I-pentamethylen-    semicarbazid aus, das nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 190 - 192  schmilzt.



   7.7,8 gp-Chlor-benzolsulfonyl-harnstoff, 120ml Dioxan und 7,8 g   N-Aminopiperidin    werden   1    Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, behandelt den Rückstand mit   1    % igem Ammoniak und klärt die erhaltene Lösung mit Kohle. Nach dem Ansäuern mit Essi'gsäure fällt aus dem   Filtrat 4-(p-Chlor-benzolsulfonyl3-    1, 1-pentamethylen-semicarbazid aus. Nach Umfällen aus   NHs/Essigsäure    und Umkristallisieren aus Athanol schmilzt die Substanz bei 213-214 .



   8.7,53 g N-(p-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-acetylharnstoff werden mit 23 g   N-Amino-piperidin über-      gossen.    Unter Erwärmung tritt Salzbildung ein. Das erhaltene Salz wird im   Ölbad auf 130  erhitzt.    Man erhält nach einigen Minuten eine klare Schmelze, die nach weiteren 20 Minute erstarrt. Der erhaltene   Reaktionskuchen    wird mit 1   igem    Ammoniak behandelt. Man filtriert von ungelösten Bestandteilen ab und säuert mit Essigsäure an. Das erhaltene 
4- (p-Chlor-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen semicarbazid schmilzt nach nochmaligem   Umfälííen    aus   NHs/Essig-    säure und Umkristallisieren aus Äthanol bei 213 bis   214 .   



   9.9,85 g l-(Pentamethylenimino)-parabansäure vom Smp.   191-193     (erhalten aus   1,      1-Pentamethy-    len-semicarbazid durch Eintragen in einen   tZberschuss    von Oxalylchlorid, kurzes   ErNtzen      und Abdestillie-    ren des   überschüssigen OxalylcSorids sowie    Umkristallisieren aus Wasser) werden in 125   ml    absolutem Benzol suspendiert. Man setzt 5 g   Triäthylamini und    anschliessend 10, 5 g p-Chlor-benzolsulfonsäurechlorid (gelöst in 125   ml Benzol)    zu. Nach   zweistündigem    Kochen unter Rückfluss wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trocknung gebracht.

   (Durch Lösen in Isopropanol und Zusetzen   von Misopropyl-    äther kann das   Parabansäure-Derivat    zur   Kristallisa-    tion gebracht werden ; Smp.   178-180 .)      Man über-    giesst mit   160    ml lnormaler Natronlauge und'erhitzt   10    Minuten auf dem   Dampfbad.    Nach   dem Filtrie-    ren wird das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird durch Umfallen aus   NH3/Essig-    säure gereinigt. Nach, dem Umkristallisieren aus   Atha. nol    unter Zusatz von Dimethylformamid schmilzt das 4- (p-Chlor-benzolsulfonyl)-l, l-pentamethylensemicarbazid bei   213-214 .   



   10. Eine Lösung von 7,25 g   N- (m-ChlorbenzolL    sulfonyl)-methylurethan und 2,5 g   N-Aminopyrrolidin !    wird in   40    cm3 absolutem Toluol   d ! rei    Stunden bei Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert aus der Reaktionslösung das    4- (m-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-(tetramethylen)-    semicarbazid aus, welches nach dem Umfallen aus Ammoniak den Smp.   167-169  zeigt.   



   In analoger Weise gewint man
4-(o-Chlorbenzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen) semicarbazid, (Fp.   1831 )    ;    4-    (o-, Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-(a, a-dimethyl pentamethylen)-semicarbazid, (Fp. 203 ) ;
4- (m-Chlorbenzolsulfonyl)-1, l- (pentamethylen) semicarbazid, (Fp. 169 )   ;   
4-(p-Brombenzolsulnyl) - 1,1- (a,   a-dimethyyl    pentamethylen)-semicarbazid,  (Fp.   218-219 ).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung antidiabetisch wirksamer Benzolsulfonyl-semicarbazide der Formel EMI3.1 in welcher Ri Halogen und Z eine 3 bis 5 Kohlen- stoffatome enthaltendle Alkylengruppe, welche ein,- oder mehrfach durch niedere AlKylreste substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylverbindtungen der Formel EMI3.2 mit Verbindungen der Formel EMI3.3 umsetzt, wobei X und Y zur Bildung der HarnstoH- brücke geeignete Reste darstellen.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man. die erhaltenen Produkte in ihre Salze überführt.