CH416642A - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten mit wert vollen pharmakologischen, Eigenschaften, sowie Ver fahren zu ihrer Herstellung.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der For mel I,
EMI0001.0011
worin R einen niederen Alkylrest oder einen Aralkyl- rest, X u.
Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder Chloratome bedeuten, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylen- rest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, und Am eine niedere N-Aryhnethyl-alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeutet, deren Alkyl- reste unter sich direkt oder über eine niedere Alkyliminogruppe verbunden sein können,
sowie ihre Salze mit anorganischen oder orga nischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere narkosepotenzie rende und; reserpiriantagonistische Wirkung besitzen.
Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung von gewissen Formen, von Geisteskrankheiten, insbeson dere von Gemütsdepressionen, wobei sie peroral oder, in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren, auch parenteral angewendet werden können.
Ausserdem eignen sich die Verbindungen der all gemeinen Formel I auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer pharmakologisch wirksamer Stoffe.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R beispielsweise durch den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl, Isobutyl-, Benzyl- oder (. Phenyläthyl)-rest verkörpert.
Z ist beispielsweise eine Äthylen-, Propylen-, Tri- methylen-, 2-Methyl-trimethylen-, 3-Methyl-trim-ethy- len-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexa- methylenrest, und Am z.
B. eine Dimethylamino-, Methyl-äthylamino-, Diäthylamino-, Methyl-n-propyl- amino-, Methyl-isopropylamino-, Di-n-butyl-amino-, Di-isobutyl-amino-, N-#Methyl4benzylamino-, N-Äthyl- benzylamino-, 1@Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexa- methylenirnino-,
4-Methyl-l-piperazinyl- oder 4- Methyl-l-homopiperazinyl-gruppe.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen; der For mel I kondensiert man Verbindungen der Formel II,
EMI0001.0094
worin R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel 11I, HO -Z-Am worin Am und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Hilfe eines alkalischen Kondensations mittels. Als alkalische Kondensationsmittel eignen sich
EMI0002.0001
insbesondere <SEP> Natriumamid, <SEP> Lithiumamid, <SEP> Kalium amid, <SEP> Natrium <SEP> oder <SEP> Kalium, <SEP> Butyllithium, <SEP> Phenyl lithium, <SEP> Lithiumhydrid <SEP> oder <SEP> Natriumhydrid. <SEP> Die <SEP> Um setzung <SEP> wird <SEP> vorzugsweise <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> eines <SEP> inerten
<tb> organischen <SEP> Lösungsmittels <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Benzol, <SEP> Toluol
<tb> oder <SEP> Xylol <SEP> in <SEP> der <SEP> Wärme <SEP> vollzogen. <SEP> Ferner <SEP> kommt <SEP> als
<tb> Kondensationsmittel <SEP> z. <SEP> B.
<SEP> auch <SEP> Kaliumcarbonat <SEP> in
<tb> einem <SEP> geegineten <SEP> organischen <SEP> Lösungsmittel <SEP> wie
<tb> Aceton <SEP> in <SEP> Frage.
<tb>
Ausgangsstoffe <SEP> der <SEP> Formel <SEP> II <SEP> sind <SEP> beispielsweise
<tb> das <SEP> 5-Methyl-, <SEP> 5-,Äthyl-, <SEP> 5 <SEP> Allyl- <SEP> und <SEP> 5-Benzyl-5H dibenz[b,f]azepin:-10(11H)-on <SEP> und <SEP> die <SEP> entsprechenden
<tb> 5-substituierten <SEP> 3,7-Dichlor-5H-,dibenz[b,f]azepin 10(11H)-on-e. <SEP> Diese <SEP> und <SEP> weitere <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> der
<tb> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> II <SEP> werden <SEP> beispielsweise <SEP> aus gehend <SEP> von <SEP> 5-Acetyl-5H <SEP> dibenz[b,f]azepin <SEP> (Imino stilben) <SEP> bzw.
<SEP> 5-Acetyl-3,7-dichlor-5H-dibenz[b,f]aze pin <SEP> erhalten <SEP> durch <SEP> Bromanlagerung <SEP> in <SEP> 10,11 <SEP> -Stellung,
<tb> Umwandlung <SEP> der <SEP> erhaltenen, <SEP> Dilbromverbindungen
<tb> Ymittels <SEP> Alkalialkanolaten <SEP> in <SEP> 10 <SEP> Alkoxy-5H-dibenz [b,f]azepine, <SEP> Substitution <SEP> derselben <SEP> in <SEP> 5-Stellung, <SEP> z. <SEP> B.
<tb> durch <SEP> Kondensation <SEP> mit <SEP> Alkyl- <SEP> oder <SEP> Aralkylhaloge niden <SEP> mittels <SEP> Natriumamid <SEP> und <SEP> Hydrolyse <SEP> der <SEP> erhal tenen <SEP> 5-substituierten <SEP> 10 <SEP> Alkoxy-5H-dibenz[b,f]aze pine <SEP> z. <SEP> B. <SEP> mittels <SEP> verdünnter <SEP> Salzsäure.
<tb>
Unter <SEP> die <SEP> Verbindung <SEP> der <SEP> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> II <SEP> mit
<tb> einem <SEP> Chloratom <SEP> X <SEP> oder <SEP> Y <SEP> und <SEP> einem <SEP> Wasserstoff atom <SEP> Y <SEP> bzw. <SEP> X <SEP> fallen <SEP> die <SEP> 5-Alkyl- <SEP> oder <SEP> 5 <SEP> Aralkyl-3 chlor-5H-dibenz[ib,f].azepiu <SEP> 10(11H)-one <SEP> und <SEP> die <SEP> 5 Alkyl- <SEP> oder <SEP> 5-Aralkyl-7-chlor-azepin-10(11H)-one.
<tb> Solche <SEP> Verbindungen <SEP> können <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt
<tb> werden: <SEP> Man <SEP> geht <SEP> von <SEP> 3-Chlor-5-alkanoyl-5H-dibenz [b;f]azepinen <SEP> aus <SEP> und <SEP> führt <SEP> diese <SEP> ebenfalls <SEP> in <SEP> die
<tb> 11,12 <SEP> Dibromverbindungen <SEP> über; <SEP> diese <SEP> Dibromver bindungen <SEP> werden:
<SEP> entweder <SEP> direkt <SEP> oder <SEP> über <SEP> Ge mische <SEP> von <SEP> 3-Chlor-10-brom <SEP> und <SEP> 3-Chlor-11-brom 5H-dibenz[b,f]azepinen <SEP> in: <SEP> Gemische <SEP> von <SEP> 3-Chlor-10 allcoxy- <SEP> oder <SEP> 3-Chlor-11-alkoxy-5H-dbenz[b,f]aze pinen <SEP> umgewandelt, <SEP> welche <SEP> man <SEP> z. <SEP> B. <SEP> durch <SEP> fraktio nierte <SEP> Kristallisation <SEP> aus <SEP> geeigneten <SEP> Lösungsmitteln,
<tb> wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Äthanol <SEP> trennen <SEP> kann. <SEP> Die <SEP> erhaltenen <SEP> 3 Chlor-11-alkoxy-5H-dibenz[b,f]azepine <SEP> werden <SEP> ana log <SEP> wie <SEP> die <SEP> genannten <SEP> la-Alkoxy-5H-dibenz[b,f]-aze pine <SEP> in <SEP> 5-Stellung <SEP> alkyliert <SEP> und <SEP> die <SEP> erhaltenen <SEP> Reak tionsprodukte <SEP> analog <SEP> hydrolysiert.
<tb>
Als <SEP> reaktionsfähige <SEP> Ester <SEP> von <SEP> Verbindungen <SEP> der
<tb> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> III <SEP> kommen <SEP> insbesondere <SEP> die
<tb> Halogenide <SEP> und <SEP> im <SEP> weiteren <SEP> z. <SEP> B. <SEP> p-Toluolsulfon säureester, <SEP> 2,4-Dinitro-benzolsulfonsäureester <SEP> und
<tb> Methansulfonsäureester <SEP> -in <SEP> Frage. <SEP> Als <SEP> Beispiele <SEP> seien
EMI0002.0002
genannt:
<tb> ss-Dinmethylamino-äthylchlorid,
<tb> ss-Methyläthylamino-äthylchlorid,
<tb> ss <SEP> Diäthylamino-äthylchlorid,
<tb> ss-(Di-n <SEP> butyl-amino)-äthylchlorid,
<tb> ss <SEP> Dimethylamino-propylchlorid,
<tb> y-Dimethylamino-propylchlorid,
<tb> y-(Methyl-isopropylam#ino)-propylchlorid,
<tb> y-Diäthylamino-propylchlorid,
<tb> y-Dimethylammo-butylchlorid, y Dimethylamino-ss-methyl-propylchlorid, y-(N-Methyl-benzylamino)-propylchlorid, y-(N-Athyl-benzylamina)-propylchlorid, ss-(1 Pyrrolidinyl)-äthylchlorid, ss-Piperidino-äthylchlorid, y-(1-Pyrrolidinyl)-propylchlorid,
y -Piperidino-propylchlorid, y-Hexamethylenimino-propylchlorid, y-Piperidino-ss-methyl-propylchlorid, ss-(4-Methyl-l-piperazinyl)-äthylchlorid, y-(4 Methyl-l-piperazinyl)-propylchlorid, sowie entsprechende Bromide und p-Toluolsulfon- säureester.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstofsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfon- säure, ss-Hydroxyäth@ansulfonsäure, Essigsäure, Bern steinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure,
Salicylsäure und Mandelsäure bilden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasser löslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken. Die Tempe raturen sind in Celsimgraden angegeben.. <I>Beispiel 1</I> 22,3 g5-Methyl-5H=d benz[b,f]azepin,10(11H)-on werden in 250 ml absolutem Benzol gelöst und mit einer Suspension von 4,0g Natriumamid in Toluol versetzt.
Das Gemisch wird unter Einleiten von Stick stoff 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann auf 50 abgekühlt, mit 13,5 g frisch destilliertem y Di- methylamino-propylchlorid versetzt und anschliessend 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktions gemisch wird abgekühlt und mit Wasser versetzt.
Die benzolische Phase wird abgetrennt und dreimal mit 1-n. Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und hierauf mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft. 16 g des zurückbleibenden Öles werden mit 48 ml 2-n. Salzsäure 5-10 Minuten auf 80 erwärmt und die salzsaure Lösung anschliessend mit Eis abgekühlt.
Die ausgeschiedenen Kristalle des durch Hydrolyse von als Nebenprodukt gebildetem basischem Enoläther freigesetzten 5-Methyl-dibenz- @[b,f]azepin-10(11H)-on werden abfiltriert und das salzsaure Filtrat wird alkalisch gestellt und ausge- 'äthert. Die Ätherlösung wird getrocknet und mit ätha- nolischer Salzsäure versetzt, wobei das Hydrochlorid des 5 Methyl-11-(y-dimethylaminopropyl)
-5H-dibenz- [b,f]azepin-10(11H)-on auskristallisiert. Smp. 236- 238 .
In; analoger Weise erhält man z. B. die nachfol- genden, Verbindungen: 5-Methyl-11-(ss-dimethylamino-äthyl)-5H-dibenz- [b,f] azepin l 0(11 H)-on, Smp. 116-1171; 5-Methyl-11-(y-dimethylamino-ss-methyl-propyl)- 5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)-on, Kp.o,oos 160 ;
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5 <SEP> Methyl-11-[ss-(1'-pyrrolidinyl)-äthyl]-5H-dibenz [b,f]azepin-10(11H)-on-Hydrochlorid, <SEP> Smp. <SEP> 182 ;
<tb> 5-Methyl-11-(y-piperidino <SEP> propyl)-5H-dibenz[b,f] azepin-10(11H)-on, <SEP> Kp.o,o2 <SEP> 215 ;
<tb> 5-Methyl-11-[y-(4'-Methyl-1' <SEP> piperazinyl)-propyl] 5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)-on,
<tb> Smp. <SEP> 104-105';
<tb> 5-Äthyl-1 <SEP> 1-(ss-dimethylamino-propyl)-5H-dibenz [b;f]azepin-10(11H)-on, <SEP> Smp. <SEP> 64-65 ;
<tb> 5-Äthyl-11-[y-(4'-,methyl-1'-pipera7-inyl)-propyl] 5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)-on,
<tb> Smp. <SEP> <B>107-108';</B>
<tb> 5-Isopropyl-11-(y-limethylamino-propyl)-5H-dibenz [b,f]azepin-10(11H),on, <SEP> Smp. <SEP> 76 ;
<tb> 5-Benzyl-11-(ss-dimethylamino-äthyl)-5H-dibenz [b,f]azepin-10(11H)-on, <SEP> Smp. <SEP> 117-1l8 ;
<tb> 5 <SEP> Benzyl-11-[y-(4'-methyl-1'-piperazinyl)-propyl] 5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)-on-Hydrochlorid,
<tb> Smp. <SEP> 241';
<tb> <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> a) <SEP> 235 <SEP> g <SEP> 3-Chlor-5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin
<tb> werden: <SEP> in. <SEP> 800 <SEP> ml <SEP> Chloroform <SEP> gelöst. <SEP> Nach <SEP> Kühlen
<tb> auf <SEP> -10 <SEP> lässt <SEP> man <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> innerhalb <SEP> 3 <SEP> Stunden
<tb> 44 <SEP> ml <SEP> Brom, <SEP> gelöst <SEP> in <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> Chloroform, <SEP> zutropfen,
<tb> wobei <SEP> die <SEP> Reaktionstemperatur <SEP> zwischen <SEP> -5 <SEP> und <SEP> 0
<tb> gehalten <SEP> wird.
<SEP> Dann <SEP> wird <SEP> die <SEP> Reaktionslösung <SEP> noch
<tb> 3 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 0 <SEP> weitergerührt <SEP> und <SEP> hierauf <SEP> im
<tb> Rotationsverdampfer <SEP> bei <SEP> einer <SEP> Badtemperatur <SEP> von
<tb> 30-40 <SEP> eingedampft. <SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> in <SEP> 200 <SEP> ml
<tb> Äthanol <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> 150 <SEP> ml <SEP> Äther
<tb> versetzt, <SEP> wobei <SEP> das <SEP> 3-Chlor-5-acetyl-10,11-dibrom 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,.f]azepin <SEP> kristallisiert.
<tb> Nach <SEP> längerem <SEP> Stehenlassen <SEP> im <SEP> Eisschrank <SEP> werden
<tb> die <SEP> Kristalle <SEP> abgesaugt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Äthanol <SEP> und <SEP> Äther
<tb> gewaschen.
<SEP> Nach <SEP> Kristallisation <SEP> aus <SEP> Äthanol <SEP> schmilzt
<tb> die <SEP> Substanz <SEP> bei <SEP> l22-124 .
<tb>
b) <SEP> <B>100</B> <SEP> g <SEP> der <SEP> nach <SEP> a) <SEP> erhaltenen <SEP> Dibromverbin dung <SEP> werden <SEP> unter <SEP> leichtem <SEP> Erwärmen <SEP> in <SEP> 500 <SEP> ml
<tb> Dioxan <SEP> gelöst. <SEP> Hierauf <SEP> lässt <SEP> man <SEP> unter <SEP> starkem <SEP> Rüh ren <SEP> bei <SEP> 25 <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 15g <SEP> Kaliumhydroxyd <SEP> in
<tb> 60 <SEP> ml <SEP> absolutem <SEP> Äthanol <SEP> innerhalb <SEP> einer <SEP> Stunde <SEP> zu tropfen. <SEP> Die <SEP> Reaktionslösung <SEP> wird <SEP> noch <SEP> 24 <SEP> Stunden
<tb> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> gerührt, <SEP> dann <SEP> das <SEP> ausgeschie dene <SEP> Kaliumbromid <SEP> abfiltriert <SEP> und <SEP> das <SEP> Filtrat <SEP> im
<tb> Rotationsverdampfer <SEP> eingedampft.
<SEP> Der <SEP> Rückstand
<tb> wird <SEP> mit <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> Äther <SEP> versetzt, <SEP> worauf <SEP> allmählich
<tb> Kristallisation <SEP> eintritt. <SEP> Nach <SEP> 24 <SEP> Stunden <SEP> Stehenlassen
<tb> im <SEP> Eisschrank. <SEP> werden <SEP> die <SEP> Kristalle <SEP> abgesaugt.
<tb>
Durch <SEP> fraktionerte <SEP> Kristallisation <SEP> aus <SEP> Äthanol
<tb> wird <SEP> das <SEP> schwerer <SEP> lösliche <SEP> 3-Chlor-5-acetyl-11-brom 5H-dibenz[b,f]azepin <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 198-200 <SEP> vom <SEP> leich ter <SEP> löslichen <SEP> 3 <SEP> - <SEP> Chlor- <SEP> 5 <SEP> - <SEP> acetyl-10 <SEP> -brom-5H-dibenz [b,f]azepin <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 148-149 <SEP> getrennt.
<tb>
c) <SEP> 27 <SEP> g <SEP> 3-Chlor-5-acetyl-11-brom <SEP> 5H-diibenz[b,f] azepin <SEP> werden <SEP> in <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 26g <SEP> Natrium methylat <SEP> in <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> absolutem <SEP> Methanol <SEP> 24 <SEP> Stunden
<tb> unter <SEP> Rühren <SEP> und <SEP> Rückfluss <SEP> gekocht. <SEP> Hierauf <SEP> destil liert <SEP> man <SEP> ca. <SEP> 110 <SEP> ml <SEP> Methanol <SEP> ab <SEP> und <SEP> kocht <SEP> den
<tb> Rückstand <SEP> nochmals <SEP> 24 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss.
<tb> Nach <SEP> dem <SEP> Abkühlen <SEP> auf <SEP> Raumtemperatur <SEP> lässt <SEP> man 100 ml Wasser zutropfen, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie neutral und trocknet sie im Vakuum.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das erhaltene 3-Chlor-11-methoxy- 5H-dibenz[b,f]azepin bei 143-144 .
Das IR-Spektrum zeigt folgende Banden in Methylenchlorid: 2,99<I>,u,</I> 6,11 ,ti; in Nujol: 11,80 y, 12,11 ,u, <I>13,55.u.</I>
Das UV-Spektrum zeigt Maximum bei 261 m,u (log a = 4,56) und Schulter bei 290 mu (log a = 3,53).
In analoger Weise erhält man ausgehend von 9 g 3-Chlor-5-acetyl-10-brom-5H-dibenz[b,f]azepin mit 8,5g Natriummethylat in 70 ml absolutem Methanol das 3-Chlor -10-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 128-129 (aus Methanol).
Das IR-Spektrum zeigt folgende Banden in Methylenchlorid: 2,99 ic, 11,55 Ei, 12,23 u: in Nujol: 13,21 ,u.
Das UV-Spektrum zeigt folgende Banden in Methanol: 216 mu (log s = 4,28),<I>244</I> mit (lag a = 4,51),<I>274</I> mu (log a = 4,04), 368 mu (log e = 3,74).
d) Zu 25 g 3-Chlor-10-methoxy-5H-libenz[b,f]- azepin und 18 g Benzylchlorid in 125 ml thiophen- freiem Benzol fügt man unter Rühren bei 50-55 innerhalb ca.
30 Minuteneine Suspension von 5,8 g Natriumamid in absolutem Toluol und rührt die Mischung anschliessend eine Stunde bei 60 und 16 Stunden bei Siedetemperatur unter Rückfluss. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt es mit Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein, wobei das rohe 3-Chlor-5-benzyl-10- methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin zurückbleibt.
In analoger Weise wird das rohe 3-Chlor-5-benzyl- 11-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin erhalten.
e) Das nach d) erhaltene rohe 3-Chlor-5;benzyl- 10-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin. (30 g) wird in 90m1 2-n. Salzsäure eine Stunde unter Rühren und Rück fluss gekocht. Nach dem Abkühlen giesst man die Salzsäure ab und kocht den Rückstand mit 150 ml Äther unter Rückfluss, bis alle schmierige Substanz gelöst ist, während sich allmählich Kristalle ausschei den. Nach dem Abkühlen saugt man diese ab und kristallisiert sie aus Äthanol um.
Das so erhaltene 3 -Chlor- 5-benzyl-5H-dib,enz[b,f]azepin-10(11H)-on schmilzt bei 122-125 . Aus der Ätherlösung kann weitere Substanz gewonnen werden.
Werden andererseits 72 g rohes 3-Chlor-5-benzyl- 11-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin mit 216 ml 2-n. Salzsäure 30 Minuten unter Rühren und Rückfluss gekocht, so kann beim Abkühlen direkt kristallisiertes 3 -Chlor- 5 -ibenzyl-5H-dibenz[b,f] azepin-11(1 OH)-on erhalten werden, das nach Umkristallisation aus Ätha nol bei 152-154 schmilzt.
f) 15,9 g 3-Chlor-5-benzyl-5H-dibenz[b,f]azepin- 11(lOH)-on werden in 200 ml absolutem Benzol ge löst und mit einer Suspension von 2 g Natriumamid in Toluol versetzt. Das Gemisch wird unter Einleiten von Stickstoff 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann; auf 50 abgekühlt, 6,8 g frischdestilliertes y-Di- methylamino-propylchlorid. zugefügt und das Ganze 20 Stunden: unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Ab- kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ver setzt, die benzolische Phase abgetrennt und dreimal mit 1-n. Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten sauren Auszüge werden allcalisch gestellt und hierauf mit Äther ausgeschüttelt.
Die Ätherlösung wird ge trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 27 ml 2-n. Salzsäure 10 Minuten auf 80 erwärmt, die salzsaure Lösung anschliessend mit Eis abgekühlt und zur Entfernung von 3-Chlor-5-benzyl-5H-dibenz- [b,f]azepin-11(lOH)-on filtriert und das salzsaure Filtrat mit Äther gewaschen.
Hierauf wird das salz saure Filtrat alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird getrocknet und mit ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt, wobei das Hydro chlorid des 3-Chlor-5-benzyl-10=(y-dimethyl-amino- propyl)-5H-dibenz[b,f]azepin-11(lOH)-on kristalli- siert.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung des 3-Chlor-5-benzyl-5H-dibenz[ib,flazepin-10(11H)- on das Hydrochlorid des 3-Chlor-5-benzyl-11-(y-di methylamino-propyl)-5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)- on.
<I>Beispiel 3</I> a) Zu 62 g 3-Chlor-10-methoxy-5H-dibenz[b,f]- azepin. und<B><I>51,5</I></B> g Methyljodid in 500 ml thiophen- freiem Benzol fügt man unter Rühren bei 50-55 innerhalb ca.
30 Minuten eine Suspension von 12,5 g Natriumamid in absolutem Toluol und rührt die Mischung anschliessend eine Stunde bei 60 und 5 Stunden bei Siedetemperatur unter Rückfluss. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt es mit Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Rotationsverdampfer ein,
wobei das 3 -Chlor- 5-methyl-10-methoxy-5H,dibenz[b;f]azepin zurückbleibt. Nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol schmilzt es bei 140-142 .
In analoger Weise wird das rohe 3-Chlor-5-methyl- 11-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin erhalten, das sich nicht kristallisieren lässt.
b) 40 g des nach d) erhaltenen 3-Chlor-5-methyl- 10-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin werden in 200 ml 2-n. Salzsäure eine halbe Stunde unter Rühren und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man das 3-Chlor-5-methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)- on ab, wäscht es mit Wasser und hierauf mit wenig eiskaltem Äther und trocknet es bei 70 .
Es kann direkt weiterverwandelt werden; nach Umkristallisa- tion aus Äthanol schmilzt es bei 130-l32 .
In analoger Weise erhält man das rohe 7-Chlor-5- methyl-5H-dibenz[b,f]azepin 10(11H)-on. Dessen Kristalle werden zur Reinigung mit wenig Athanol angerieben, abgesaugt und getrocknet. Nach Um- kristallisation aus Äthanol schmilzt die Substanz bei 160-161 .
e) 37 g 3-Chlor 5-methyl-5H;dibenz[b,f]azepin- 10(11H)-on werden in 400 ml absolutem Toluol ge löst, bei 80-90 innerhalb 15 Minuten unter Rühren eine Suspension von 6 g Natriumamid in absolutem Toluol (Volumen 18 ml) zugegeben, und das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht.
Hierauf läst man unter Rühren bei 80-90 20 g frisch destil liertes y Dimethylamino-propylchlorid innerhalb 15 Minuten zutropfen und kocht das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss. Nachdem Erkalten ver setzt span es mit Wasser, trennt die organische Phase 'ab und extrahiert sie 5 mal mit je 50 ml 2-n. Essig säure und einmal mit 50 ml 1-n..
Salzsäure. Die ver einigten sauren Extrakte werden nach Entfernen von anhaftendem Lösungsmittel mit 40 ml konz. Salz säure versetzt und 5 Minuten auf 80 erwärmt. Dabei wird der als Nebenprodukt entstandene Enol- äther (3-Chlor-5-methyl-10-(y-dimethylaminoprop- oxy)-5H-dibenz [b,f]azepin) gespalten, und der frei gesetzte Ausgangsstoff kristallisiert aus.
Er wird ab filtriert, das Filtrat mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal ausgeäthert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumearbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Erwärmen in 500 ml Petroläther gelöst, die Lösung abgekühlt, von dunklem Harz abfiltriert und eingedampft.
Das zurückbleibende dickflüssige Öl wird im Hochvakuum destilliert. Das 3-Chlor-5 methyl-11(y-dimethylamino-propyl)-5H-dibenz[b,f]- azepin-10(11H)-on geht unter 0,01 mm Druck bei 205-207 über.
Durch Versetzen der Base mit der berechneten Menge absolut-äthanolischer Chlorwas- serstofffösung und Zusatz von absolutem Äther er hält man das kristallisierte Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol/absolutem Äther bei 207-210 schmilzt.
In analoger Weise erhält man das 7-Chlor-5- methyl-11-(y-dimethylaxnino-propyl) - 5H-dib.enz[b,f]- azepin-10(11H)-on vom Kp. 0,05 208-212 , das beim Eindampfen der Petrolätherlösung z.
T. kristallisiert und nach Umkristallisation aus Petroläther bei 83- 85 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt nach Um- kristallisation aus Isopropanol/absolutem Äther bei 222-225 .
Claims (1)
- PATENTANS.PRüCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Azepin- derivaten der Formel I, EMI0004.0185 worin R einen niederen Alkylrest oder einen Aralkyl- rest, X u.Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder Chloratome Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylen- rest mit 2-6 Kohlenstoffatomen., und Am eine niedere N-Arylmethyl-alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeutet, deren Alkyl- reste unter sich direkt oder über eine niedere Alkyliminogruppe verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Verbindung der Formel II, EMI0005.0015 mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III, HO-Z-Am (III) mit Hilfe eines alkalischen Kondensationsmittels kon- densiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester ein Chlorid verwendet. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als alkalisches Kondensations mittel Natriumamid verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
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- 1962-12-04 CH CH1421462A patent/CH416642A/de unknown
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