CH434275A - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo(b,e) (1,4)diazepine - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung basisch substituierter     Dibenzo[b,e]        [1,4]diazepine       Die     Erfindung        betrifft    ein     Verfahren    zur Herstellung       l0basisch        substituierter        10,11-Dihydro-11-oxo-5H-di          benzo[b,e][1,4]diazepine    der Formel:  
EMI0001.0011     
    oder von     Säure-Additionssalzen    davon.

   In Formel I  stellt     R,    Wasserstoff,     einen        Alkylrest    mit höchstens 5       C-Atomen    oder einen gegebenenfalls     substituierten        Ben-          zylrest    dar.

   X ist eine gerade oder verzweigte     Alkylen-          gruppe    mit höchstens 5     C-Atomen    und Y eine     dialky-          lierte        Aminogruppe    mit höchstens 6     C-Atomen,    bei  spielsweise eine     Dimethylamino-    oder     Diäthylamino-          gruppe    oder eine     gegebenenfalls    weitere     Heteroatome          enthaltende        cyclische        Alkyleniminogruppe,    z.

   B. eine       Pyrrolidino-,        Piperidino-,        Morpholino-    oder     N2-Methyl-          piperazinogruppe,    oder eine den genannten     tert.        Amino-          gruppen    entsprechende     quaternäre        Ammoniumgruppe.          R2    und     R3    sind gleich oder verschieden und bedeuten       Wasserstoff    oder     Substituenten,    wie insbesondere Halo  gen,

       Trifluormethyl    oder 1 bis 3     C-Atome    enthaltendes       Alkyl,        Alkoxy    oder     Alkylmercapto.     



  Verbindungen gemäss Formel I werden     erfindungs-          gemäss    erhalten,. wenn man ein     Amin    der     Formel        Z-H,          gegebenenfalls    nach vorausgegangener oder unter, gleich  zeitiger Einwirkung eines     Kondensationsmittels,    mit  einem     reaktionsfähigen    Ester eines Alkohols der Formel       Y-X-OH    umsetzt. In diesen     Formeln    sind Z     und    Y  unter sich vertauschbar.

   Z hat die     Bedeutung        eines          10,11-Dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]    -     diazepi        -          nylrestes    der     Formel:     
EMI0001.0072     
    Als     reaktionsfähige        Ester    kommen solche anorgani  scher und     organischer    Säuren in Betracht, z.

   B.     Halogen-          wasserstoffsäure-,        Sulfonsäure-    oder     Kohlensäureester.     Während bei Verwendung von     Kohlensäureestern        die          Zuhilfenahme        eines    Kondensationsmittels     gewöhnlich     nicht     erforderlich        ist,        sollte    ein solches. beim Arbeiten  mit     Halogenwasserstoffsäure-    und     Sulfonsäureestern    in  der Regel     benützt    werden.

   Als     Kondensationsmittel     eignen sich     insbesondere        Alkahmetalle,    deren Hydride,       Amide    oder andere     Alkaliverbindungen,    z. B.     Natrium-          amid,        Natriumhydrid,        Phenylnatrium    oder tertiäres       Butylkalium.     



  Geht man von einem     Ausgangsstoff    der     Formel          Z-H    aus, in welchem     R,    Wasserstoff     darstellt,    so bleibt,  da der basische Rest     ausschliesslich    in die     10-Stellung     geht, nach der     Umsetzung    mit dem     reaktionsfähigen     Ester das     Stickstoffatom    in     5-Stellung        ursubstituiert,    so  dass nachträglich ein     Alkyl-    oder     Benzylrest        eingeführt     werden kann.

   Dies     geschieht    durch Umsetzen mit einem       reaktionsfähigen    Ester     eines        Alkanols    oder gegebenen  falls     substituierten        Benzylalkohols,    nötigenfalls nach       vorausgehender    oder unter gleichzeitiger     Einwirkung     eines Kondensationsmittels. Als Ester und Kondensa  tionsmittel kommen die gleichen     in    Betracht wie für die       Aminoalkylierung.     



  Die Produkte gemäss Formel I können sowohl in  Form der freien Basen als auch in Form ihrer     Salze     mit geeigneten Säuren, wie     Halogenwasserstoffsäuren,     Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essig  säure,     Oxalsäure,        Malonsäure,        Bernsteinsäure,    Äpfel-           säure,        Maleinsäure,    Weinsäure oder     Toluosulfonsäure,     gewonnen werden.

   Um zu den     quaternären    Ammonium  derivaten zu gelangen, kann man entweder an Stelle der  oben bezeichneten basischen Ausgangsstoffe deren     qua-          ternäre        Ammoniumderivate    einsetzen oder das Produkt 1       nachträglich    in an sich bekannter Weise     quaternisieren,     beispielsweise durch     Behandeln        mit        Dialkylsulfaten,        Al-          kylhalogeniden    oder     Sulfonsäurealkylestern.     



  Als Ausgangsverbindungen verwendbare     10,11-Di-          hydro-ll-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine        erhält    man  beispielsweise durch     Cyclisierung    von in den     Benzol-          kernen    gegebenenfalls entsprechend     substituierten        o-          Amino-o'-carboxy(bzw.        carbalkoxy)-diphenylaminen.     



  Die in der     beschriebenen    Weise erhaltenen Sub  stanzen sind neue Verbindungen, welche als Wirkstoffe  in     Arzneimitteln    Verwendung     finden        können.    Sie sind  insbesondere von     Interesse    als     An & histaminika    und Anti  depressive.  



  <I>Beispiel</I>  7,35 g (0,03     Mol)        7-Chlor-10,11-dihydro-11-oxo-          5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin    wurden     während    1     Stunde     mit 1,40 g (0,036     Mol)    pulverisiertem     Natriumamsd    in    50 ml absolutem     Dioxan    gekocht.

   Nach     Zusatz    einer  konzentrierten     benzolischen    Lösung von 0,039     Mol          ss-Dimethylamino-äthylchlorid,    welche durch Zerlegen  einer äquivalenten Menge (5,62 g) des Hydrochlorids  mit     konzentrierter    Natronlauge, Aufnehmen in Benzol  und Trocknen der Lösung     mit    Pottasche frisch zube  reitet worden war,     wurde    während 16 Stunden unter       Rückfluss    gekocht, worauf man das Reaktionsgemisch  zur Trockne einengte und den Rückstand zwischen Äther  und Wasser verteilte.

   Durch erschöpfendes     Extrahieren     der     basischen    Anteile mit     verdünnter    Essigsäure, Aus  fällen mit Ammoniak, Aufnehmen der Base in     Äther     und Aufarbeitung der ätherischen Lösung erhielt man  8,07 g (85 % der     Theorie)        7-Chlor-10-ss-dsmethylamino-          äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin     vom Schmelzpunkt     164-165     C (aus     Aceton/Petrol-          äther).     



  Bei analogem Vorgehen wie im vorerwähnten Bei  spiel     erhält    man aus entsprechend substituiertem     10,11-          Dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin    die in der  folgenden Tabelle     angeführten    Verbindungen entspre  chend Formel 1:

    
EMI0002.0062     
  
    Produkt <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> bzw. <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Salzes
<tb>  (% <SEP> der <SEP> Theorie)
<tb>  8-Methoxy-10-ss-dimethylaminoäthyl-10,11-dihydro- <SEP> 84 <SEP> Smp. <SEP> 126-127  <SEP> C
<tb>  11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb>  8-Methoxy-10-y-dimethylaminopropyl-10,11-dihydro- <SEP> 75 <SEP> Sdp.216 C/0,02Torr. <SEP> HCl:

   <SEP> 184-186 C
<tb>  11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb>  8-Methyl-10-ss-dimethylaminoäthyl-10,11-dihydro- <SEP> 82 <SEP> Smp. <SEP> 137-138  <SEP> C
<tb>  11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb>  3-Chlor-10-ss-dimethylaminoäthyl-10,11-dihydro- <SEP> 83 <SEP> Smp. <SEP> 159-160  <SEP> C
<tb>  11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb>  5-Methyl-7-chlor-10-ss-dimethylaminoäthyl-10,11- <SEP> 99 <SEP> Sdp. <SEP> 179-180 C/ <SEP> HCI:250-253 C
<tb>  dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin <SEP> 0,05 <SEP> Torr.
<tb>  2 <SEP> Methoxy-5-methyl-10-ss-dimethylamnoäthyl-10,11- <SEP> 91 <SEP> Sdp. <SEP> 201-202  <SEP> C/ <SEP> HCl:

   <SEP> <B>207-210'C</B>
<tb>  dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin <SEP> 0,04 <SEP> Torr.
<tb>  5-Methyl-8-methoxy-10-ss-dimethylaminoäthyl-10,11- <SEP> 89 <SEP> Sdp. <SEP> 204-206 C/ <SEP> HC1:213-215 C
<tb>  dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin <SEP> 0,02 <SEP> Torr.
<tb>  5,8-Dimethyl-10-ss-dimethylaminoäthyl-10,11- <SEP> 90 <SEP> Sdp. <SEP> 193-195  <SEP> C/ <SEP> HCl: <SEP> <B>220-222'C</B>
<tb>  dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin <SEP> 0,02 <SEP> Torr.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von lObasisch substi tuierten 10,11-Dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]di- azepinen der Formel: EMI0002.0067 oder von Säure-Additionssalzen davon, in welcher R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 5 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest be deutet,

   X eine Alkylengruppe mit höchstens 5 C-Atomen und Y eine dialkylierte Aminogruppe mit höchstens 6 C-Atomen oder eine gegebenenfalls westere Heteroatome enthaltende cyclische Alkyleniminogruppe oder eine den genannten tert. Aminogruppen entsprechende quater- näre Ammoniumgruppe darstellt,

   und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Sub- stituenten darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel 7@H mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel Y-X-OH umsetzt, wobei Z und Y untereinander vertauschbar sind und Z die Bedeutung eines 10,l1 Dihydro-11-oxo-5H-dibenzo- [b,e][1,

   4]diazepinylrestes der Formel EMI0002.0107 besitzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Ester denjenigen einer, Halogen wasserstoffsäure oder Sulfonsäure verwendet und auf das Amin vor oder während der Umsetzung mit dem Ester ein Kondensationsmittel einwirken lässt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein am 5ständigen N -Atom unsub- stitusertes Reaktionsprodukt nachträglich mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols mit höchstens 5 C-Atomen oder von gegebenenfalls substituiertem Ben- zylalkohol umsetzt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene tertiäre Amine mit einem Quatennisierungsmittel behandelt. 4. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 7-Chlor-10 ss-dimethylamino-äthyl-10,11-dihydro- 11-oxo-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 8-Methoxy-10-ss-dimethylamino-äthyl-l0,ll-lihydro- 11-oxo-5H-dibenzo [b,e] [ 1,4]diazepin. EMI0003.0034 6. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> zur <SEP> Herstellung <tb> von <SEP> 8-Methoxy-10-y-dimethylamino-propyl <SEP> -10,11- <SEP> di <SEP> hydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin. <tb> 7. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> zur <SEP> Herstellung <tb> von <SEP> 8-Methyl-10-ss-dimethylamino-äthyl-10,11-dihydro 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin. <tb> B.

   <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> zur <SEP> Herstellung <tb> von <SEP> 3-Chlor-10-ss-dimethylamino-äthyl-10,11-dihydro 11-oxo-5H-däbenzo[b,e] <SEP> [ <SEP> 1,4]diazepin. <tb> 9. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> zur <SEP> Herstellung <tb> von <SEP> 5-Methyl-7-chlor-10-ss-dimethylamino-äthyl-10,11 dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin. <tb> 10. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> zur <SEP> Herstellung <tb> von <SEP> 2-Methoxy-5-methyl-10 <SEP> - <SEP> ss <SEP> - <SEP> dimethylamino <SEP> - <SEP> äthyl <SEP> 10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin. <tb> 11.

   <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> zur <SEP> Herstellung <tb> von <SEP> 5-Methyl-8-methoxy-10 <SEP> - <SEP> ss <SEP> - <SEP> dsmethylamino <SEP> - <SEP> äthyl <SEP> 10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin. <tb> 12. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> zur <SEP> Herstellung <tb> von <SEP> 5,8-Dimethyl-10-ss-dimethylamino-äthyl-10,11- <SEP> di <SEP> hydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin.