CH443298A

CH443298A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates

Info

Publication number: CH443298A
Application number: CH1440064A
Authority: CH
Inventors: Andre Dr Gagneux; Franz Dr Haefliger; Eugster Conrad H Dr Prof
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1964-11-06
Filing date: 1964-11-06
Publication date: 1967-09-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren. zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates, welches wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzt. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass das bisher nicht bekannte 3-Hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol (5 Aminomethyl-3-isoxazolol) der Formel I,
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sowie seine Säureadditionssalze schon in sehr geringen Dosen hemmend auf das Zentralnervensystem wirkt.

Insbesondere lassen sich eine sehr starke Potenzierung der Wirkung von Narkotika sowie eine Verminderung der Motilität, katatone und sedative Wirkungen, Hemmung des Tremorintremors und antiemetische Wirkung feststellen.

Zur Herstellung des 3-Hydroxy-5-aminomethyl-isoxazols der Formel I hydriert man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher R Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet.

Die Hydrierung einer Verbindung der Formel II kann z. B. in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel als Katalysatoren in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel I fällt bei der Hydrierung als Zwitterion aus und ist damit der weiteren Einwirkung von Wasserstoff weitgehend entzogen. Verunreinigungen und Nebenprodukte sind in organischen Lösungsmitteln löslich, weshalb auf die Reinigung der zur Hydrierung eingesetzten Azidomethylverbindung verzichtet werden kann.

Azidomethylverbindungen der Formel II können z. B. durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters von 3 -Alkoxy-5 -hydroxymethyl-is oxazol mit Natriumazid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur erhalten werden.

Gewünschtenfalls wird das neue Isoxazolderivat der Formel I mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisul- fonsäure, ss-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure, in ein Salz übergeführt.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform desselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
6,7 g (48 mMol) 3-Hydroxy-5-azidomethyl-isoxazol werden in 140ml absolutem Dioxan gelöst, mit 6 g 5 0/obiger Palladiumkohle versetzt und 3 Stunden lang bei 25 und Normaldruck mit Wasserstoff behandelt.

Man filtriert vom Katalysator ab, wäscht ihn mit wenig Dioxan und schlämmt ihn mehrmals mit Wasser auf.

Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser gelöst und mit Aktivkohle geklärt. Der beim Eindampfen der klaren Lösung erhaltene Rückstand wird in 50 ml Methanol eine Stunde gerührt, wobei sich die schmierigen Nebenprodukte lösen und das 3-Hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol kristallin zurückbleibt. Es zersetzt sich bei 1550 Durch vorsichtiges Umkristallisieren aus Wasser und Tetrahydrofuran erhält man weisse Kristalle vom Zersetzungspunkt 1750.

Das als Ausgangsstoff benötigte 3-Hydroxy-5-azido-methyl-isoxazol kann wie folgt hergestellt werden: a) 50 g des Gemisches von 3-Chlor-5-hydroxymethyl-isoxazol (3-Chlor-5-isoxazolmethanol) und 3 -Chlor-5 -ftrahydropyran(2') (2')-oxymethyU'-isoxazol, hergestellt gemäss Gazz. chim. ital. 91, 47 (1961), und 80 g (ca. 400 O/o der berechneten Menge Kaliumhydroxyd werden in 500 ml Methanol gelöst und während 24 Stunden im Autoklaven auf 100-110 erhitzt. Die dunkle Methanollösung wird vom ausgefallenen Salz abdekantiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand und das Salz werden zusammen in 400 ml Wasser gelöst, die Lösung mit konz. Salzsäure sauer gestellt und in einem 500 ml Kutscher-Steudel-Apparat während 5 Stunden mit Äther extrahiert.

Die iiktherlö- sung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand destilliert unter 0,001 Torr bei 60-90 . Halogenprobe negativ. Das NMR-Spektrum stimmt auf die Struktur des 3-Methoxy-5-hydroxymethyl-isoxazols, zeigt jedoch, dass neben der 5-Hydroxymethylverbindung 250/0 5-Tetrahydropyranyloxyme thyl-verbindung vorhanden sind. b) 30 g des nach a) erhaltenen Gemisches werden in 300 ml absolutem Benzol mit 15 ml Phosphortribromid 16 Stunden bei 30 bis 40 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit 300 ml Eiswasser und einmal mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Bei der Destillation unter 12 Torr geht das 3-Methoxy-5-brommethyl-isoxazol bei 102-104 über.

Strukturbeweis durch NMR-Spektrum. c) 19,2 g (0,1 Mol) des obigen Bromids, in 150 ml Aceton gelöst, werden zu einer Lösung von 39 g (0,6 Mol) Natriumazid in 150ml Wasser gegeben und 12 Stunden bei 30 gerührt. Nach dem Verdünnen mit 250 ml Wasser wird das Gemisch dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum bei 30 eingedampft. 3-Methoxy-5 -azidomethyl-isoxazol, welches sich bei 2000 explosionsartig zersetzt, bleibt als hellgelbe Flüssigkeit in quantitativer Ausbeute zurück.

Strukturbeweis durch NMR+IR-Spektrum. d) 5 g (32 mMol) des Produktes von c) werden mit 10 g (87 mMol) Pyridin-Hydrochlorid 22 Stunden unter Stickstoff auf 1200 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gelöst und mit 10 ml konz. Natronlauge versetzt, wonach die alkalische Lösung zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit je 300 ml Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 150/, des eingesetzten Ausgangsmaterials zurückgewonnen werden. Die wässrige Phase, eine dunkle, alkalische Lösung, wird mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt und im Kutscher-Steudel-Apparat 6 Stunden lang mit Äther extrahiert.

Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand in 50 ml absolutem Äther gelöst und von wenigen ungelösten Flocken durch Behandlung mit Aktivkohle befreit. Nach dem Abdestillieren des Äthers bei 30 unter vermindertem Druck bleibt das 3-Hydroxy-5-azidomethyl-isoxazol in Form hellgrüner Kristalle vom Smp. 78-80 zurück.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates der Formel I EMI2.1 (3-Hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol) und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI2.2 in welcher R Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet, hydriert und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators in einem organischen Lösungsmittel ausführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel verwendet.