CH534681A - Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer PhenylpiperidinderivateInfo
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 1-4 bedeutet und R für die Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, die Aminogruppe oder eine durch niedere Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Die in dem Rest R enthaltenen niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1-3 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man die Verbindung der Formel II, mit Verbindungen der Formel III, worin n und R obige Bedeutung besitzen und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann z. B. wie im Hauptpatent beschrieben, ausgeführt werden.
Auch die Ausgangsprodukte werden wie im Hauptpatentgesuch beschrieben erhalten. Weiters haben die Verbindungen der Formel I die gleichen pharmakodynamischen, insbesondere hypolipämischen Eigenschaften wie die im Hauptpatentgesuch beschriebenen Verbindungen der Formel I und können daher in gleicher Weise verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 5- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) - essigsäuremethylester
Die Suspension von 15,8 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidinhydrochlorid und 17,3 g Kaliumcarbonat in 160 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei 600 tropfenweise mit der Lösung von 7,3 g Chloressigsäuremethylester in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Man lässt 15 Stunden bei 1000 reagieren, verdünnt darauf mit 500 ml Benzol und extrahiert wiederholt mit Wasser. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Benzolphase wird eingedampft und der Rückstand nach Lösen in Äthanol durch Zugabe der berechneten Menge äthanolischer Fumarsäurelösung in das Fumarat übergeführt. Nach einer Umkristallisation des ausfallenden Rohproduktes aus Aceton/Äther erhält man das reine Fumarat der Titelverbindung. Smp. 84-9Oo.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 4-Benzoyl- 1-methyl-3 -phenylpiperidin
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 ml Äthylenbromid abgeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs. Tetrahydrofuran so zu, dass die Reaktion im Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Stunden am Rückfluss gekocht, auf 5O abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0 g 1-Methyl-1 ,2,3,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15-20 Minuten versetzt. Man erwärmt das Gemisch 30 Minuten zum Sieden, kühlt es auf 100 ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 400 ml Eiswasser.
Die erhaltene wässerige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und das Extrakt mit 2N Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kaliumkarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst 1-Methyl-3phenyl-isonipecotinsäure-äthylester vom Sdp. 100-1100/0,05 Torr als Vorlauf übergeht und dann das 4-Benzoyl-1-methyl3-phenylpiperidin bei etwa 165-180q0,05 mm Hg. Durch Zugabe von Bromwasserstoff zur freien Base erhält man 4 Benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp.
243-2440 (Zers.).
b) 4-Benzoyl-4-brom- 1 -methyl-3-phenylpiperidin
Die Lösung von 165,7 g 4-Benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperi- dinhydrobromid in 1700 ml Eisessig wird bei 100o innerhalb von 5 Stunden mit 147 g Brom versetzt, worauf man den Ansatz noch eine Stunde bei derselben Temperatur weiterrührt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann unter vermindertem Druck bei 600 ein und versetzt den Rückstand mit Aceton. Nach Auskristallisierenlassen im Kühlschrank erhält man das reine 4-Benzoyl-4-brom- 1-methyl 3-phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp. 163-1640 (leichte Zers.).
c) 4-Benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidin
Eine Lösung von 23,3 g Natrium in 700 ml Methanol wird unter Eiskühlung portionenweise mit 148,4 g 4-Benzoyl-4 brom-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid versetzt. Man lässt während 22 Stunden bei Raumtemperatur rühren und versetzt darauf das Reaktionsgemisch tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Man rührt noch 15 Minuten weiter und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck bei 600 ab. Der Rückstand wird mit 20 %iger Kaliumkarbonatlösung versetzt, worauf man mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man lässt über Nacht im Kühlschrank stehen und erhält das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy- 1 -methyl-3-phenylpiperidin vom Smp. 1671690.
d) 4-Acetoxy-4-benzoyl- 1 -methyl-3-phenylpiperidin
197,4 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-1 -methyl-3-phenylpiperidin werden in 2 000 ml Essigsäureanhydrid bei 90o gelöst und langsam auf 1600 erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf ca. 1000 ab und entfernt das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Destillation im Wasserstrahlvakuum. Der verbleibende zähflüssige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt.
Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand einmal aus ca.
2 000 ml Äthanol um. Man erhält das reine 4-Acetoxy-4-benzoyl- 1 -methyl-3-phenylpiperidin vom Smp. 158-159o.
e) 4-Acetoxy-4-benzoyl-3 -phenylpiperidincarbon- säureäthylester
Eine Lösung von 206,7 g 4-Acetoxy-4-benzo-yl-1-methyl-3- phenylpiperidin in 2 000 ml abs. Benzol wird mit 392 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 16 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man extrahiert anschliessend 3 mal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man den reinen 4-Acetoxy-4-benzoyl-3 - phenylpiperidincarbonsäureäthylester vom Smp. 125-1260.
f) 4-Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenylpiperidin
216,1 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-3phenylpiperidincarbonsäureäthylester werden in einem Gemisch von 1500 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser suspendiert und unter Rühren wäh rend 72 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert das nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallende Produkt ab, kristallisiert einmal aus Athanol um und erhält das reint 4-Benzoyl-4-hydroxy-3phenylpiperidin-hydrochlorid vom Smp. 236-2370.
Beispiel 2
4-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 phenylpiperidino)buttersäureäthylester 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlorid wird mit 4-Chlorbuttersäureäthylester nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei 100 . Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung 142-1440 (aus Aceton/Äther).
Beispiel 3
4-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 phenylpiperidino)buttersäure 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlorid wird mit 4-Chlorbuttersäure nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei 1000. Smp.
der Titelverbindung 216-2220 (aus Methanol/Wasser).
Beispiel 4
2-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 phenylpiperidino)essigsäure
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlorid wird mit Chloressigsäure nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei 1000. Smp.
2182210 (aus Methanol/Wasser).
Beispiel 5
2-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 phenylpiperidino) acetamid 4-Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenylpiperidin-hydrochlorid wird mit Chloracetamid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei 1000. Smp.
der Titelverbindung 182-1850 (aus Methanol).
Beispiel 6
3 -(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 phenylpiperidino)propionsäureäthylester
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 3-Chlorpropionsäureäthylester nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 205-2060 (aus Äthanol).
Beispiel 7
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 phenylpiperidinozpropionsäure
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 3-Chlorpropionsäure nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 178179,50 (aus Wasser).
Beispiel 8 3-(4-B enzoyl-4-hydroxy-3- phenylpiperidino) -N-methyl-propionamid
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 3-Chlorpropionsäure-N-methylamid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 1931960 (aus Methanol).
Beispiel 9
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 phenylpiperidino) -N-diäthylpropionamid
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 3-Chlorpropionsäure-N-diäthylamid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorid-monohydrats der Titelverbindung 110-115o (aus Wasser).
EMI2.1
Y-(CH2)n-COR III
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 1-4 bedeutet und R für die Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, die Aminogruppe oder eine durch niedere Alkylgrlppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II, mit Verbindungen der Formel III, worin n und R obige Bedeutung besitzen und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH202471A CH534681A (de) | 1971-02-11 | 1971-02-11 | Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH202471A CH534681A (de) | 1971-02-11 | 1971-02-11 | Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate |
| CH516770A CH528506A (de) | 1972-03-30 | 1972-03-30 | Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinverbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH534681A true CH534681A (de) | 1973-03-15 |
Family
ID=25689297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH202471A CH534681A (de) | 1971-02-11 | 1971-02-11 | Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH534681A (de) |
-
1971
- 1971-02-11 CH CH202471A patent/CH534681A/de unknown
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|---|---|---|---|
| PLZ | Patent of addition ceased |