CH443302A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur   Herstellung eines neuen Isoxazolderivates,    welches wertvolle pharmakologische Eigenschaften.besitzt. Es   wurde überrchenderweise gefunden, dass das bisher      nichtbe. kan. nte 3-Hydroxy-5-aminomefhyl-isoxazol    (5  Aminomethyl-3-isoxazolol) der Formel I   
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 sowie seine Säureadditionssalze schon in sehr geringen Dosen hemmend auf das Zentralnervensytem wirkt.



  Insbesondere lassen sich eine sehr starke   Potenzienmg    der Wirkung von Narkotika sowie eine Verminderung der   Motilität, kattatone'und sedative Wirkungen, Hem-    mung des Tremorintremors und antiemitische Wirkung feststellen.



   Man erhÏlt das neue Isoxazolderivat der Formel I, indem man ? ein Halogenid oder einen SchwefelsÏureester des 3-Hydroxy-5-hydroxymethyl-isoxazols der Formel 11
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 mit Ammoniak umsetzt.



   Diese Umsetzung, f r   d, ie    man das Ammoniak am besten in weise in geschlossenem Gefäss durchgeführt. Das   erhal-      tene Reaktionsprodukt wird zweckmässig während meh- reren Stunden'. bei Temperaturen von etwa 80-120     gehalten.



   Ein 3-Hydroxy-5-halogenmethyl-isoxazol der Formel II erhält man   beispielsweise aus γ-Halogen-¯,¯-di-      methoxy-hydroxambutfersäure durch    Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure.



   Gewünschtenfalls wird das neue Isoxazolderivat der Formol I mit anorganischen und organischen SÏuren, wie SalzsÏure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, PhosphorsÏure,   Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure,    ¯-Hydroxy-ÏthansulfonsÏure, EssigsÏure, MilchsÏure, OxalsÏure, BernsteinsÏure, FumarsÏure,   Maleimsäure,    ¯pfelsÏure, WeinsÏure, CitronensÏure, BenzoesÏure, SalicylsÏure, PhenylessigsÏure und Mandelsäure, in ein Salz übergeführt.



   Das nachfolgende Beispiel erlÏutert die Durchf hrung des erfindungsgemϯen Verfahrens näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform desselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Eine Losung von 3, 1   g    rohem   3-Hydroxy-5-chlor-      methylwisoxazol in    40 ml abs. Methanol wird in einen Druckautoklav mit Glaseinsatz bei   0     C mit trockenem Ammoniak gesÏttigt, eingeschlossen und dann 10   Stun-    den auf 100¯ gehalten. Die entstandene dunkelbraune Reaktionsl¯sung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird an einer Ionen-Austausch-SÏule (Dowex ?) aufgetrennt. Man eluiert mit Wasser, bis ein farbloses, neurales, chloridfreies Filtrat erhalten wird. Das gesuchte   Aminoisoxazolol    bleibt vollständig auf der Säule und wird mit 2% Ammoniakl¯sung eluiert.

   (Pr fung der Eluate durch   PEapierelektrophorese.)    Die das   Aminoisoxazolol    enthaltende Fraktion reagiert auch nach vollständigem Entfernen des Ammoniaks alkalisch (pH   8).    Das Aminoisoxazolol lässt sich mit Wasser auswaschen. Nach Eindampfen der das Aminoisoxazolol enthaltenden Fraktion bleiben gelbliche Kristalle zur ck ; Umkristallisation aus Wasser-Methanol ergibt 3-Hy  droxy-5-aminomethyl-isoxazol    vom Smp.   175     (unter Zersetzung). 



   Das als Ausgangsstoff ben¯tigte 3-Hydroxy-5-chlormethyl-isoxazol kann wie   folle    hergestellt werden : a) 2, 7 ml abs. Methanol werden bei   0  C mittrocke-    nem Salzsäuregas gesättigt. Dazu wird eine Mischung von 10. 0   g    ?-Chloracetessigester (hergestellt nach C. D.



     Hurd    und J. L. Albernethy, J. Amer. Chem. Soc. 62,   1147    [1940]), 20, 0 g OrthoameisensÏuremethylester und   13g abs. Methanol gegeben.    Die Mischung wird unter Wasserausschluss 4 Stunden am R ckflu¯ gekocht. Das noch heisse Reaktionsgemisch giesst man unter Rühren auf 200 ml Eiswasser, stellt mit 30   %    Natronlauge sofort auf pH 8 und extrahiert   viermal mit Äther. Der Äther-    extrakt wird  ber Magnesiumsulfat getrocknet.

   Nach   Abdampfen des Äthers gewinnt man aus dem zurück-    bleibenden   Ö1    an einer   5-cm-VigreSuxkolonne    eine bei 11 Torr zwischen 101 und   103       siedende Hauptfrak-    tion, welche mit wässeriger   FeCl3-Lösung    nicht reagiert.    b)    Eine Lösung von 35, 0   g      Hydroxylaminhydro-    chlorid (0, 5 Mol) in 210 ml heissem abs. Methanol wird kurz im Eisbad gekühlt und   un-ter    Rühren in   Stickstoff-    atmosphäre so mit einer Lösung von 42 g Kaliumhydroxyd (0, 75 Mol) in 155 ml abs. Methanol versotzt, dass die Temperatur der Reaktionslösung nicht  ber   20° C    steigt.

   Nach   beendeter Alkalizugabe wird während    5 Minuten im Eisbad weitergerührt, dann die Mischung durch eine Glasfritte abgesaugt und das   Nutschgut    mit wenig Methanol nachgewaschen. Zum Filtrat   wird so-    fort eine Lösung von 35, 9   g γ-Chlor-¯,¯-dimethoxy-      buttersäureäthylester    in 20 ml Methanol gegeben und unter Stickstoff 96 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.

   Nach einigen Stunden erfolgt- geringe   Kristallausscheidung      (KC1).    Die Reaktionslösung wird im Vakuum   einged ! ampft    ; der Rückstand in der   doppel-    ten   Menez    Wasser gelöst und an einer   AnionensAus-    tauscher-Säule   (Dowex@) aufgetrennt.    Die Säule wird mit Wasser   neutral gewaschen, hierauf mit 2n    Essig  säure eluiert. An der Spitze der Säurezone tritt    das Eluat kurz alkalisch aus, gegen Ende dieser alkalischen Fraktion wird der FeCl3-Test positiv (weinrot).



   Das FeCl3-positive Eluat wird aufgefangen und im Vakuum bei 40¯ eingedampft. Der hellgelbe kristalline Rückstand wird fünfmal mit Wasser bis zur   Essigsäurefreiheit im Vakuium abgedämpft, dann    bei 40¯/0, 5 Torr wÏhrend 15   Stunden getrocknet. Das er-    haltene hellgelbe Produkt ist in abs. Methanol vollständig löslich und schmilzt bei   107-110 .   



   Zur Analyse wird dreimal aus   Aceton umkristalli-    siert, hierauf bei 120¯/10-5 Torr im Kugelrohr sublimiert. Das weisse Sublimat hat einen Smp. von 129-131  ; Sintern ab   124 .    c) 5, 0 g   rohe γ-Chlor-¯,¯-dimethoxy-hydroxambut-    tersäure in   130    ml Eisessig werden unter Magnetrührung erst bei Zimmertemperatur, dann bei 0¯ mit trockener HCl gesättigt und hierauf bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen. Die   hellbraune Lösung wird    bei   40  im    Vakuum eingedampft und der Rückstand dreimal mit Wasser   abgeraucht.

   Das    so erhaltene gelbe, kristalline Produkt wird zweimal mit je 130 ml Ather warm extrahiert, die   gelbe Atherlösung filtriert    und eingedampft, wonach hellgelbe Nadeln vom Smp.



     90-95       zuruckbleiben.    Das noch nicht ganz reine Produkt ist instabil. Eine   Reinigung kann durch vorsich-    tiges Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff oder Aceton oder durch Hochvakuumsublimation (in kleinen Portionen) erzielt werden. Das   Reinprodukt,    das aus   3-Hydroxy-5-chlormethyl-isoxazol    besteht, ist wesentlich stabiler : weisse Nadeln vom Smp.   97-101     (Sintern ab etwa   80 ),    starke saure Reaktion in wässriger Lösung.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazol- derivates der Formel 1 EMI2.1 (3-Hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol) und dessen SÏure additionssalzen,dadurchgekennzeichnet,dass man ein Halogenid oder einen SchwefelsÏureester des 3-Hydroxy5-hydroxymethyl-isoxazols der Formel II EMI2.2 mit Ammoniak umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls mit einer anorganischen oder organischen SÏure in ein Salz überführt.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man trockenes Ammoniak verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Ammoniak in der KÏlte vornimmt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Raaktionsprodukt während mehreren Stunden auf 80-120 hält