CH646970A5 - Hydroxyamino-eburnamin-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie ein verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Hydroxy-eburnamin-Derivate der allgemeinen Formel
R OOC
NH \
OH
worin R1 und R2 Ci-Cö-Alkylgruppen sind. Diese Verbindungen können auch als physiologisch verträgliche Salze vorliegen. Unter die allgemeine Formel I fallen auch die optisch aktiven Verbindungen.
Ebenfalls betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittel mit gefässerweiternder Wirkung, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Oktahydro-indolochino-lizin-monoester der Formel
HOOC
worin R1 und R2 weiter oben definiert sind, in saurem Medium mit einem Nitrosiermittel umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt.
s io
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
646970
Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sowie bevorzugte Methoden zur Herstellung der im erfindungsgemässen Verfahren einge-
ist, werden katalytisch hydriert. Die dabei erhaltenen neuen Oktahydro-indolochinolizinester-Derivate der allgemeinen Formel Va und/oder Vb
( 7a)
(Vb)
worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, umsetzt; die erhaltenen Hexahydro-indolochinolizinester-Derivate der allgemeinen Formel IVa und/oder IVb
R1OOC/
(IVa)
30
R1OOC ^
. 2 CH
COOR
worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, werden einer alkalischen Behandlung unterzogen und die 35 erhaltenen neuen Oktahydro-indolochinolizinmonoester-Derivate der allgemeinen Formel VII
40
45
(VII)
R1OOC
I
R1OOC. H
C-CH,
COOR
worin die Bedeutung von R1, R2 und X die gleiche wie oben so worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, werden erfindungsgemäss in saurem Medium mit einem Nitrosiermittel umgesetzt, wobei man gewünschtenfalls während der Reaktion aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb die Base freisetzt, die Ver-55 bindungen der allgemeinen Formeln Va, Vb, VII und I zu Salzen umsetzt und/oder in ihre optischen Antipoden trennt und gewünschtenfalls die weiteren Reaktionsschritte mit den entsprechenden optischen Antipoden ausführt.
Die Substituenten R1 und R2 in der allgemeinen Formel I 60 stehen für Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, das heisst für Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-Hexyl- und i-Hexylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch 65 wichtige Intermediäre zur Herstellung von anderen, über eine ausgezeichnete pharmakologische Wirkung verfügenden Verbindungen. Werden zum Beispiel Verbindungen der allgemeinen Formel I mit verdünnter vässriger Säure behan-
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delt, so entsteht das Gemisch der entsprechenden Vincamin-säure- beziehungsweise Apovincaminsäureester. Diese können durch Kristallisation voneinander getrennt und gewünschtenfalls umgeestert werden. So kann aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I das pharmakologisch wertvolle Vincamin hergestellt werden, aber auch der noch wertvollere Apovincaminsäureäthylester (Cavinton®) oder beide Verbindungen gleichzeitig (ungarische Patentanmeldung RI 634)) sind auf diese Weise zugänglich.
Darüber hinaus verfügen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch an sich über pharmakologische Wirkung; sie steigern insbesondere die Durchblutung der Gliedmassen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin R2 für Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X für einen Säurerest stehen, können nach der in J.A.C.S. 87 auf den Seiten 1580-1589 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind auf die in J. Org. Chem. 4,493 (1939) beschriebene Weise zugänglich, zum Beispiel durch Umsetzen von Malonsäure-ester mit Paraformaldehyd.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird in einem hinsichtlich der Reaktion neutralen organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als organische Lösungsmittel kommen zum Beispiel gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform, ferner Alkohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel tert.-Butanol, weiterhin auch Acetonitril in Frage.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators vorgenommen. Als solcher sind zum Beispiel aliphatische oder cyclische organische Amine (Di-äthylamin, Triäthylamin, Piperidin, Pyridin) oder kataly-tische Mengen von Alkalialkoholaten (zum Beispiel Kalium-tert.-butylat) geeignet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und liegt zwischen einigen Stunden und einigen Tagen.
Das Verhältnis, in dem sich die Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in dem Reaktionsgemisch bilden, hängt von der Menge des eingesetzten Reagenses der allgemeinen Formel III ab. Wird dieses in einem grossen Überschuss verwendet, so kann neben den Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in geringerer Menge auch eine Verbindung der allgemeinen Formel IVc entstehen (R1, R2 und X haben die gleiche Bedeutung wie bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb angegeben). In der Praxis ist es jedoch empfehlenswert, einen zu grossen Überschuss an Verbindung der allgemeinen Formel III zu vermeiden.
Die Intermediären der allgemeinen Formeln IVa, IVb und IVc sind neue Verbindungen und auch an sich biologisch aktiv. Aus ihnen kann die entsprechende Base in an sich bekannter Weise, durch alkalische Behandlung freigesetzt s werden. Für den folgenden Schritt der Reaktion ist es jedoch zweckmässig, die Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in Form ihrer Säureadditionssalze einzusetzen.
Zur katalytischen Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb werden als Hydrierkata-lo lysator Metalle, zum Beispiel Palladium, Platin, Nickel,
Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybdän, Wolfram sowie deren Oxyde und Sulfide verwendet. Der verwendete Katalysator kann auch vorher auf die Oberfläche eines Trägers niedergeschlagen worden sein. Als Träger kommt zum 15 Beispiel Kohle, in erster Linie Tierkohle, in Frage, jedoch sind auch Siliziumdioxyd, die Sulfate und Carbonate der Erdalkalimetalle geeignet. Am häufigsten wird Palladiumaktivkohle oder Raney-Nickel verwendet, die Auswahl des geeignetesten Katalysators hängt jedoch immer von den Eigen-20 schaften des zu hydrierenden Stoffes und den Reaktionsbedingungen ab. Die katalytische Hydrierung wird in Gegenwart eines hinsichtlich der Reaktion neutralen Lösungsmittels vorgenommen, das die zu hydrierende Substanz gut löst. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, aliphatische 25 Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Äthyl-acetat, Dioxan, Eisessig beziehungsweise Gemische der aufgeführten Lösungsmittel geeignet. Bei Verwendung von Platinoxyd als Katalysator arbeitet man vorzugsweise in neu-30 tralem oder eher saurem Medium. Wird Raney-Nickel verwendet, so ist ein neutrales Reaktionsmedium zweckmässig. Temperatur und Druck der katalytischen Hydrierung hängen von den Ausgangsstoffen ab, ebenso die Reaktionszeit. Bevorzugt wird bei Raumtemperatur unter atmosphärischem 35 Druck bis zur Aufnahme der stöchiometrischen Wasserstoffmenge hydriert.
Wird eine reine Verbindung der allgemeinen Formel IVa beziehungsweise IVb (d.h. nicht das Gemisch beider)
hydriert, so entsteht die entsprechende Verbindung der allge-40 meinen Formel Va beziehungsweise Vb. Liegen die Ausgangsverbindungen IVa und IVb im Gemisch vor, so erhält man beim Hydrieren das Gemisch der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formeln Va und Vb. Enthält das zu hydrierende Gemisch auch eine Verbindung der allge-45 meinen Formel IVc, so entsteht beim Hydrieren ein Gemisch, das ausser den Verbindungen der allgemeinen Formeln Va und Vb noch die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Vc
65
enthält (worin die Bedeutung von R1 und R2 die bei den allgemeinen Formeln Va und Vb angegebene Bedeutung hat).
5
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Die Intermediären der allgemeinen Formeln Va, Vb und Vc sind neue Verbindungen und auch an sich biologisch aktiv. Aus den Verbindungen kann gewünschtenfalls das Säureadditionssalz gebildet werden. Sie können ferner in ihre optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden.
Aus der Mutterlauge der katalytischen Hydrierung kann nach dem Neutralisieren mit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromatographie eine sehr geringe Menge der Verbindung der allgemeinen Formel VI
R OOC
CH-CH.
R OOC
isoliert werden, worin die Bedeutung von R' und R2 die gleiche wie oben ist. Diese Verbindung unterscheidet sich von der Verbindung der allgemeinen Formel Va lediglich darin, dass in der Verbindung Va der Wasserstoff in 12b-Stellung a-ständig ist und daher zu dem ebenfalls a-ständigen Substi-tuenten R2 eine cis-Stellung einnimmt, während in der Verbindung der allgemeinen Formel VI der 12b-Wasserstoff ß-ständig ist und daher zu R2 in trans-Stellung steht. Daraus ergibt sich eindeutig, dass sich bei der katalytischen Hydrierung der Verbindungen IVa und/oder IVb stereoselektiv die eis-Verbindungen Va und/oder Vb bilden.
Die alkalische Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Va und/oder Vb kann mit einer anorganischen Base, vorzugsweise mit Alkalihydroxyden, zum Beispiel mit Kalium- oder Natriumhydroxyd, vorgenommen werden. Die alkalische Behandlung wird in einem neutralen organischen Lösungsmittel beziehungsweise in dessen Gemisch mit Wasser vorgenommen. Als organische Lösungsmittel werden vorzugsweise die der Alkoholatgruppe der allgemeinen Formel R'-O- entsprechenden Alkohole verwendet. Die Reaktion kann bei jeder zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperatur vorgenommen werden. Abhängend von der Temperatur dauert die Reaktion 10 Minuten bis einige Stunden.
Bei der beschriebenen alkalischen Behandlung bildet sich sowohl aus der Verbindung Va wie auch Vb wie auch Vc, jedoch auch aus deren Gemischen der Halbester der allgemeinen Formel VII. Bei der alkalischen Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel Vb bildet sich in der ersten Stufe der Umsetzung die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Va. Die Reaktion kann dünnschichtchro-matographisch verfolgt werden. Man ist dann in der Lage, die Verbindung der allgemeinen Formel Va durch rechtzeitiges Unterbrechen der Reaktion aus dem Gemisch abzutrennen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Va stimmt in allen ihren Eigenschaften mit der durch katalytisches Hydrieren der Verbindung IVa beziehungsweise des Gemisches IVa und IVb erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Va überein.
Die Intermediärverbindungen der allgemeinen Formel VII sind neu und auch an sich biologisch aktiv. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VII können in an sich bekannter Weise Salze gebildet werden, beziehungsweise sie können in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden erfindungsgemäss in saurem Medium nitrosiert, zum Beispiel in Eisessig mit einem Alkalinitrit wie Kaliumnitrit oder Natriumnitrit. Man kann zum Nitrosieren auch ein Alkylni-trit mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise tert.-Butylni-trit oder Amylnitrit, in einem neutralen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Dichlormethan), vornehmen und gibt dann 1-2 Tropfen einer in einem Ci-6-Alkohol gelösten Säure, vorzugsweise Salzsäure in Äthanol, zu.
Die beschriebenen Verfahren können auch ohne die Abtrennung, Kristallisation und Identifizierung der Intermediären, in einem einzigen Schritt vorgenommen werden.
Die Reaktionsgemische sämtlicher Schritte des Verfahrens können in an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden. Die Art der Aufarbeitung richtet sich nach den Ausgangsstoffen, den Endprodukten, den Lösungsmitteln usw. Fällt das Reaktionsprodukt als Niederschlag aus, so kann es durch Filtrieren abgetrennt werden. Falls das Reaktionsprodukt in Lösung bleibt, so werden die eventuell vorhandenen Nebenprodukte abfiltriert, und dann wird die Lösung eingedampft, beziehungsweise das Produkt wird mit einem geeigneten Lösungsmittel aus der Lösung ausgefällt. Soll das Salz ausgefällt werden, so gibt man zu der Lösung die entsprechende Säure oder deren mit einem geeigneten Lösungsmittel bereitete Lösung. Ferner kann das Produkt mittels präparativer Dünnschichtchromatographie aus der Lösung abgetrennt werden.
Bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische der Zwischenschritte werden im allgemeinen kristalline Produkte erhalten. Für den Fall, dass das Produkt ölig oder amorph ist, gelingt es doch meistens, es mit den in der organischen Chemie üblichen und von der Löslichkeit der entsprechenden Substanz abhängend gewählten Lösungsmitteln zu kristallisieren.
Die erhaltenen Verbindungen können, zum Beispiel durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit geeigneten Säuren zu physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umgesetzt werden.
Zur Salzbildung können zum Beispiel die folgenden Säuren verwendet werden: anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffe, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure usw., ferner organische Säuren, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-aminobenzoe-säure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure, usw., ferner Alkylsulfonsäuren, zum Beispiel Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, cycloaliphatische Sulfonsäuren wie Cyclohexylsulfonsäure, Arylsulfonsäuren, zum Beispiel p-ToluolsuIfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Sulfanilsäure, Aminosäuren, zum Beispiel Asparaginsäure, Glutaminsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine gefässerweiternde Wirkung, insbesondere auf die Gefässe der Gliedmassen.
Die pharmakologischen Untersuchungen wurden an mit Chloralose Urethane narkotisierten Hunden vorgenommen. Gemessen wurden der arterielle Blutdruck, der Puls, die Durchblutung der Arteria femoralis und der Arteria carotis interna sowie der Gefässwiderstand der beiden Adergebiete (Widerstand: Blutdruck geteilt durch Blutstrom des betreffenden Gefässes). Die zu untersuchenden Substanzen wurden als wässrige Lösung in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht intravenös appliziert. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
In der Tabelle werden die folgenden Abkürzungen widerstand der A. carotis, FBF: Blutströmung femoralis,
gebraucht: MABP: arterieller Mitteldruck, HR: Pulszahl, FVR: Widerstand femoralis.
CBF: Blutströmung der A. carotis interna, CVR: Gefass-
Tabelle 1
Die Wirkung von 1 mg/kg (±)-cis-14-Methoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnamin (3aH, 16aEt; Beispiel 3) auf den Blutkreislauf (Durchschnitt und Durchschnittsfehler)
Zeit nach der Behandlung (min)
0
l
3
5
20
MABP Hgmm
132 ±9,3
118 ±7,9
124 ±6,2
126 ± 6,8
132 ±7,8
%
- 10,2
-5,8
-4,1
0
HR min-1
149 ± 10,9
161 ± 15,8
158 ± 15,5
156 ± 17,7
148 ± 13,9
%
+ 7,7
+ 5,7
+ 4,1
-0,9
CBF ml/min
49 ± 13,0
61 ±20,2
55 ± 17,6
55 ± 16,0
49 ±13,0
%
+ 20,5
+ 8,9
+ 9,0
0
Hgmm-min o/o mI
3,1 ±0,6
2,4 ±0,5
2,8 ± 0,6
2,8 ±0,6
3,1 ±0,6
-25
-12
- 11
+ 1,3
FBF ml/min
72 ± 18,8
117 ±29,1
81 ±25,1
77 ± 22,2
70 ± 17,9
%
+ 71
+ 9,5
+ 5,8
-3,4
FVR Hgmm-min
% mI
2,3 ± 0,7
1,2 ±0,2
2,0 ± 0,6
2,1 ±0,7
2,5 ± 0,8
-45
-13
-7,8
+ 3,9
Tabelle 2
Die maximalen prozentualen Wirkungen von (±)-cis-14-Methoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnamin (3aH, 16aEt) in den einzelnen Experimenten
Nr. des Versuches
Durch
Fehler des
schnitt
Durch
247
256
259
263
schnitts
MABP
- H
-15
0
- 5
-10,2
±
2,3*
HR
0
+ 9
+ 14
+ 8
+ 7,7
+
3,0
CBF
+ 38
+ 25
+ 14
+ 5
+ 20,5
±
7,3
CVR
- 34
-32
-22
-13
-25
±
5,5*
FBF
+ 116
+ 57
+ 67
+ 44
+ 71
±
15,9*
FVR
- 58
-43
-46
-32
-44,7
±
5,3*
* Der Durchschnittswert ist mit P < 0,05 statistisch signifikant.
Aus den Tabellen ist ersichtlich, dass die Verbindung, in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös verabreicht, den Blutdruck vorübergehend etwas vermindert, die Pulszahl etwas erhöht. Bedeutender ist die auf die Durchflussmenge des Blutes in den untersuchten Bereichen ausgeübte Wirkung. Vor allem die Verstärkung der Durchblutung der Gliedmassen ist beachtlich (71 %); sie kommt durch die etwa 45%ige Gefässerweiterung zu Stande. Im Gefässgebiet von carotis ist die Gefässerweiterung 25%ig, was die Durchblutung um 20% erhöht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, nichttoxischen, inerten festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsmitteln vermischt und dazu parenteral oder enterai applizierbaren pharmazeutischen Präparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle (Erdnussöl, Olivenöl) in Frage.
Die Wirkstoffe können zu den üblichen Formulierungen, zum Beispiel festen Formulierungen (runde oder eckige 35 Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelatinehartkapseln, Pillen, Suppositorien) oder flüssigen Formulierungen (zum Beispiel mit Öl oder Wasser bereitete Lösung, Suspension, Emulsion, Sirup, weiche Gelatinekapsel, injizierbare ölige oder wässrige Lösung oder Suspension) formuliert werden. Die Menge des 40 festen Trägerstoffes in einer Dosiereinheit kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt vorteilhaft zwischen 25 mg und 1 g. Die Präparate können gegebenenfalls in der Arzneimittelindustrie übliche Hilfsstoffe enthalten, so zum Beispiel Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, Netzmittel, 45 Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten. Die Präparate werden vorzugsweise in Dosiereinheiten hergestellt, die der gewünschten Anwendungsart entsprechen. Die Präparate werden auf die übliche Weise hergestellt, d.h. so zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren, Pressen oder Auflösen. Die Präparate können weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen (zum Beispiel sterilisiert) werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele 55 näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
Präparat 1
(±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' -diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin und 60 (±)-la-Äthyl-1 ß-(2',2',4',4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin.
Eine Suspension von 10,00 g (28,4 mMol) 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat in 60 ml Dichlormethan und 3,6 ml (2,60 g; 25,7 es mMol) Triäthylamin wird unter Rühren mit der Lösung von 8,0 ml (8,4 g; 48,8 mMol) Methylenmalonsäurediäthylester in 10 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur zwei Tage lang stehen gelassen.
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Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und das als Eindampfrückstand verbleibende orangefarbene Öl dreimal mit 30 ml Äther und dreimal mit 30 ml Petroläther verrieben.
Auf diese Weise werden 18 g eines Gemisches von 1-Äthyl-l-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchloratund 1-Äthyl-1-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7-hexa-hydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat in Form eines Öles erhalten, welches ohne gereinigt zu werden für den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden kann.
IR (in KBr): 3260 (Indol-NH), 1735,1715 (CO), 1615,1520 (C=N) cm-1.
Die 18 g öliges Gemisch werden in einem Gemisch aus 200 ml Äthanol und 50 ml Dichlormethan gelöst und in Gegenwart von 8 g vorhydriertem 10%igem Palladiumkohle-Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und zuerst dreimal mit 3 ml Äthanol, dann dreimal mit 30 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus 50 ml Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise werden 9,0 g (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat erhalten, was auf 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat bezogen einer Ausbeute von 45,3% entspricht. Schmelzpunkt: 216-218°C (Äthanol)
Elementaranalyse für C33H46N2O8.HCIO4 (M = 699,18)
Ber.: C 56,68%; H 6,63%; N 4,01%
Gef.: C 57,00%; H 6,55%; N 4,10%.
Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 211-212°C (Äthanol).
MS (m/e, %): 426 (M--172; 6), 425 (3), 411 (0,3) 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267(100), 253 (3), 237 (5), 197 (8), 185 (6), 184(6), 170 (10), 169 (10), 156 (6), 144 (5), 127 (10), 99 (10).
Die (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chino-lizin-base wird hergestellt, indem man das Perchlorat oder das Hydrogenchlorid in Dichlormethan löst, die Lösung mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung ausschüttelt, die organische Phase abtrennt, über festem Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum eindampft.
'H-NMR (CDCb, Ô): 7,86 (1H, Indol-NH), 4,30-3,85 (8H, m, O-CH2), 1,45-1,0(15H, m, CH2-CH3).
Aus der äthanolischen Mutterlauge des ( ±)-l a-Äthyl-lß-(2' ,2' ,4' ,4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorates wird der Äthylalkohol abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in 30 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 20 ml 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, die organische Phase wird abgetrennt, über festem wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthylalkohol gelöst, die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf pH 5 angesäuert und dann das Hydrochlorid durch Zusatz von 10 ml Äther ausgefällt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet.
4 g (±)-l a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' -diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid werden erhalten, was auf l-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat bezogen einer Ausbeute von 30,4% entspricht.
Schmelzpunkt: 202-204°C (Äther).
IR (KBr): 3300 (Indol-NH), 1720 (CO) cm"1.
MS (m/e, %): 426 (M+, 15), 425 (12), 411 (1), 397 (1), 381 (8),
365 (0,5), 353 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197
(12), 185 (8), 184(7), 170(10), 169(12), 156(5), 145 (0,6), 144
(5), 143 (3), 127(1), 124 (3).
Die (±)-la-Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-base wird hergestellt, indem man das Hydrochlorid in Dichlormethan löst, die Lösung mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung ausschüttelt, die organische Phase abtrennt, über festem Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und dann zur Trockne eindampft.
'H-NMR(CDCb, 8): 7,82 (1H, Indol-NH), 7,2-6,85 (4H, m, aromatisch), 3,90 (4H, q J=7,3 cps, O-CH2), 1,2-0,8 (9H, m, -CH3).
Die auf die beschriebene Weise hergestellte (±)-la-Äthyl-1 ß-(2' ,2 ' -diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-okta-hydro-indolo[2,3-a]chinolizin-base wird der präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen (KG-60 PF254+366, Benzol: Methanol = 14:3, Eluieren mit Aceton). Nach dem Eluieren und Eindampfen des Eluates wird der Eindampfrückstand aus Äthanol kristallisiert. Das Produkt mit dem grösseren Rr-Wert ist (±)-la-Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycar-bonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin.
Ausbeute: 0,25 g (auf l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat bezogen 2%).
Schmelzpunkt: 127-128°C (Äthanol).
IR (KBr): 3280 (Indol-NH), 1730,1705 (CO) cm-'.
MS (m/e, %): 426 (M+, 13), 425 (7,1), 411 (0,8), 397 (0,8), 381
(4,2), 366 (0,9), 353 (1,8), 337 (0,8), 335 (0,5), 307 (0,6), 267
(100).
Präparat 2
(±)- la-Äthyl-1 ß-(2' ,2'-diäthoxycarbonyl-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin und ( ± )-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2 ' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbony 1-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin.
5,00 g (14,2 mMol) 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat werden in einem Gemisch aus 30 ml Dichlormethan und 0,080 g (0,715 mMol) Kalium-tert.-butylat suspendiert. Zu der Suspension wird unter Rühren die Lösung von 3,03 ml (3,12 g 18,4 mMol) Methylenmalonsäurediäthylester in 5 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag stehen gelassen.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das als Eindampfrückstand zurückbleibende orangefarbene Öl dreimal mit 5 ml Petroläther verrieben. 9 g eines Gemisches aus l-Äthyl-l-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoIizin-5-ium-perchlorat und 1 -Äthyl-1 -(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat werden in Form eines Öles erhalten. Dieses wird ohne Reinigung für den folgenden Reaktionsschritt verwendet.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
IR (KBr): 3260 (Indol-NH), 1735,1715 (CO), 1615,1520 (C=N)cm-".
Die 9 g erhaltenes Öl werden in einem Gemisch aus 10 g Äthanol und 25 ml Dichlormethan gelöst und in Gegenwart von 6 g vorhydrierter 10%iger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der gewünschten Menge Wasserstoff wird der Katalysator aus der Lösung abfiltriert und zuerst dreimal mit 3 ml Äthanol, dann dreimal mit 10 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand aus 30 ml Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet.
Auf diese Weise werden 8 g eines Gemisches aus (+)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2 ' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2-,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-per-chlorat und (±)-la-Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chino-lizin-perchlorat erhalten, das bei 181-185°C schmilzt.
Das Salzgemisch kann - ohne Isolierung und Auftrennung - in Form der nach Abfiltrieren des Katalysators erhaltenen Lösung für den folgenden Reaktionsschritt verwendet werden.
Um die Zusammensetzung des Perchloratgemisches festzustellen, löst man 0,8 g des Gemisches in 6 ml Dichlormethan und schüttelt die Lösung mit 4 ml 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung aus. Die organische Phase wird abgetrennt, über festem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Aluminiumoxyd Typ T, Fliessmittel: Dichlormethan und Benzol im Verhältnis 20:1, Eluiermittel: Dichlormethan: Methanol 20:1) in seine Komponenten aufgetrennt.
Die Verbindung mit dem grösseren Rf-Wert wird in 1,2 ml Äthylalkohol gelöst und die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf pH 5 angesäuert. Das Hydrochlorid wird durch Zusatz von 1,2 ml Äther ausgefällt, abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. 0,46 g (±)-la-Äthyl-lß-(2',2'-diätho-xycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-ajchinolizin-hydrochlorid erhalten, das bei 202-204°C (Äthylalkohol, Äther) schmilzt. Ausbeute: 70,5%.
Aus der Substanz mit dem kleineren Rr-Wert wird mit 70%iger wässriger Perchlorsäure das Perchlorat hergestellt und dann aus Äthanol umkristallisiert. 0,26 g (26%) (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2-,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-per-chlorat werden erhalten, das bei 216-218°C (Äthylalkohol) schmilzt.
Präparat 3
(± )-1 a-Äthyl-1 ß-(2 ' ,2 ' -diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin.
600 mg ( 1 mMol) des gemäss Präparat 1 oder 2 hergestellten (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinoli-zins werden in 8 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 120 mg Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 1 ml Wasser und 1 ml Äthanol gegeben. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Aluminiumoxyd Typ T, Fliessmittel: Dichlormethan: Benzol = 3:1; der Rr-Wert des Diäthoxycarbonyl-äthyl-Derivates ist grösser als der des Tetraäthoxycarbonyl-butyl-Derivates) und läuft innerhalb von 20 Minuten ab. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in 3 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 5%iger wässriger Sodalösung auf pH 9 alkalisch gemacht und dann dreimal mit 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum aus der Lösung abdestilliert. Das als Eindampfrückstand erhaltene Öl wird s in 3 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit salzsaurem Äthanol versetzt. Das entstehende Hydrochlorid wird mit Äther ausgefällt.
0,25 g (53%) (±)-la-Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-«> äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chino-lizin-hydrochlorid werden erhalten, das bei 201-204°C schmilzt.
IR (KBr): 3300 (Indol-NH), 1720 (CO) cm"1.
15
Präparat 4
(±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' -carboxy-2' -äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin.
0,46 g (1,08 mMol) des gemäss Präparat 1 oder 2 herge-20 stellten (±)-la-Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizins werden in 3 ml Äthanol gelöst, und zu der Lösung wird die Lösung von 0,067 g (1,2 mMol) Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 0,3 ml Wasser und 0,9 ml Äthanol gegeben. Das 25 Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 90 Minuten lang gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 3 ml Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit 2 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert. Die 30 ausgefallenen weissen Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet.
0,32 g (74%) (±)-la-Äthyl-lß-(2'-carboxy-2'-äthoxycar-bonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin werden erhalten, das bei 113-115°C (aus Wasser)
35
schmilzt.
Rrvon(±)-la-Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin ist grösser als der des (±)-la-Äthyl-lß-(2'-carboxy-2'-äthoxy-40 carbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizins (an Kieselgel G, Benzol: Methanol: konz. Ammoniak = 15 ml: 5 ml: 2 Tropfen).
IR (KBr): 3360 (Indol-NH), 1715 (CO), 1600 (Carboxylat) 45 cm"1.
MS (m/e, %): 354 (M+-44, 53), 353 (58), 339 (8), 325 (8,3), 309 (12), 281 (2) 267 (100).... 44 (1000).
so Präparat 5
( ± )-1 a-Äthyl-1 ß-(2' -carboxy-2 ' -äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin.
0,428 g (0,715 mMol) des gemäss Präparat 1 oder 2 hergestellten (+)-la-Äthyl-lß-(2',2',4',4'-tetraäthoxycarbonyl-55 butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinoli-zins werden in 3 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 0,092 g (1,64 mMol) Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 0,3 ml Wasser und 0,9 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 45 Minuten lang 60 gekocht, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 3 ml Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit 2 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert. Die ausgefallenen weissen Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ml 65 Wasser gewaschen und dann getrocknet.
0,24 g (74%) (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' -carboxy-2' -äthoxycar-bonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin werden erhalten, das bei 112-114°C schmilzt.
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Präparat 6
(±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' -carboxy-2' -äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin.
Man geht von dem Filtrat aus, das gemäss Präparat 2 nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhalten wurde. Dieses Filtrat enthält, in dem Gemisch aus Äthanol und Dichloräthan gelöst, das (±)-la-Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin-perchlorat und das (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxy-carbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin-perchlorat etwa im Gewichtsverhältnis 3:1.
Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Als Rückstand wird ein Perchloratgemisch öliger Konsistenz erhalten. Dieses wird in 50 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 30 ml 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, dann die organische Phase abgetrennt, über festem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl (1,54 g; 2,34 mMol Diäthoxy- und 0,90 mMol Tetraäthoxy-Base, insgesamt: 3,24 mMol) wird in 16 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 0,24 g (4,28 mMol) Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 1-1,5 Stunden lang gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und die basische Lösung dreimal mit 10 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Die als Rückstand zurückbleibenden 0,4 g Öl sind in der Hauptsache ein Gemisch der Ausgangsstoffe.
Der pH-Wert der mit Äther extrahierten wässrigen Phase wird mit Essigsäure auf 6 eingestellt und die ausgeschiedene organische Substanz viermal mit 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wird mit 10 ml Äther verrieben, die sich ausscheidende Substanz wird abfiltriert, mit 5 ml Äther gewaschen und dann getrocknet.
0,76 g (59%) (±)-la-Äthyl-lß-(2'-carboxy-2'-äthoxycar-bonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin werden erhalten, das unter Zersetzung bei 108-111°C schmilzt.
Beispiel 1
( ± )-cis-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnamin (3aH, 16aEt).
0,75 g (1,885 mMol) des gemäss Präparat 6 erhaltenen (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' -carboxy-2' -äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizins werden in 15 ml Eisessig gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 0,39 g (5,65 mMol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser gegeben. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde ab. Dann wird das Reaktionsgemisch unter sehr intensiver Kühlung (Eis) mit 30%iger wässriger Natronlauge auf pH 11 alkalisch gemacht und die ausgeschiedene organische Substanz viermal mit 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. 0,60 g eines festen Rückstandes werden erhalten, der mit 5 ml Dichlormethan verrieben wird. Die sich ausscheidende Substanz wird abfiltriert, mit 3 ml Dichlormethan gewaschen und dann getrocknet.
0,52 g (72%) (±)-cis-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnamin (3aH, 16aEt) werden erhalten, das bei 156-158°C (Dichlormethan) schmilzt. Der Rr-Wert dieser Verbindung ist grösser als der des (±)-la-Äthyl-lß-(2'-car-
boxy-2' -äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-okta-hydro-indolo[2,3-a]-chinolizins (Kieselgel G, Benzol: Methanol = 14:3).
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung zeigte mit der s gleichen, jedoch gemäss der ungarischen Patentanmeldung RI-634 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression und stimmte in allen ihren Eigenschaften mit dieser überein.
io IR (KBr): 3400 (NH, OH), 1700 (CO) cm"1.
'H-NMR (CDCb, 5): 8,3 (1H, NH), 4,0 (2H, q, J = 7,3 cps, COOCH2CH3), 1,18 ppm (3H, t, J = 7,3 cps, COOCH2CH3). MS (m/e, %): 383 (M+, 98), 382 (59), 366 (100), 354(10), 338 (7,7), 310 (31), 292 (29), 278 (8,5), 267 (40), 253 (92), 237 (15),
15 211(18).
Beispiel 2
(-)-3aS, 16aS-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnamin.
20 Diese Verbindung wird erhalten, wenn man das gemäss Beispiel 1 hergestellte (±)-cis-14-Äthoxycarbonyl-14-hydro-xyamino-eburnamin (3aH, 16aEt) mit D-Dibenzoylwein-säure in ihre optischen Antipoden zerlegt. Die aus Dichlormethan umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 169-171°C.
25 [a]p = -56,1°(c=l,05, Dimethylformamid).
Beispiel 3
(± )-cis-14-Methoxycarbonyl-14-hydroxyamino-ebur-namin(3aH, 16aEt).
30 Man arbeitet auf die in den Präparaten 2 und 6 sowie in Beispiel 1 beschriebene Weise, geht jedoch statt von Methy-lenmalonsäurediäthylester von der äquivalenten Menge Me-thylenmalonsäuredimethylester aus. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 179°C (aus Methanol).
35
IR (KBr): 3420 (NH, OH), 1710 (CO2CH3) cm"1.
'H-NMR (CDCb, Ô): 8,0 ppm (1H, NH), 7,6-7,0 (4H, m, aromatische Protonen), 3,5 (3H, s, CO2CH3), 1,1 (3H, t, CH2CH3).
40 MS: m/e 70 eV M+ = 369.
Analyse für die Formel C21H27N3O3 (M = 369,44)
Ber.: C 68,27%; 45 Gef.: C 68,58%;
H 7,36%; H 7,29%;
N 11,38% N 11,28%.
Beispiel 4
(± )-cis-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnamin 50 (3aH, 16aEt).
Die gemäss Präparat 2 erhaltenen 8 g Gemisch aus (±)-la-Äthyl-1 ß-(2' ,2' -diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin und (±)-la-Äthyl-lß-(2',2',4',4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-55 oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin werden in 80 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 40 ml 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne 60 eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 80 ml Äthanol gelöst, zu der Lösung wird die Lösung von 1,00 g Kaliumhydroxyd in 4 ml Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang stehen gelassen.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das 65 als Rückstand erhaltene Öl in 16 ml Wasser gelöst und zweimal mit 8 ml Benzol extrahiert.
Zu der wässrigen Phase werden 32 ml Eisessig und dann unter Aussenkühlung innerhalb von 10 Minuten tropfen
646970
li)
weise die Lösung von 2,00 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehen gelassen und dann unter intensiver äusserer Eiskühlung mit 30%iger Natronlauge auf pH 9 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dreimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt, dann abgetrennt, über festem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel abdestilliert.
Die zurückbleibenden 4,00 g feste Substanz werden aus 20 ml Dichlormethan umkristallisiert. 3,44 g Produkt werden erhalten, welches in allen chemischen und physikalischen Eigenschaften mit dem gemäss Beispiel 7 erhaltenen Produkt s übereinstimmt.
Auf den Ausgangsstoff, die 5,00 g 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat (Präparat 2), berechnet entspricht das einer Ausbeute von 65%.
B
Claims (7)
- 646970
- 2. (±)-cis- 14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-ebur-namin-(3aH, 16aEt) und seine Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1.2PATENTANSPRÜCHE 1. Hydroxyamino-eburnamin-Derivate der FormelR OOCNHworin R1 und R2 für Alkylgruppen mit 1 -6 Kohlenstoffatomen stehen sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
- 3. (-)-3aS, 16aS-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnamin und seine Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1.
- 4. (±)-cis-14-Methoxycarbonyl-14-hydroxyamino-ebur-namin (3<xH, 16aE), und seine Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1.
- 5. Arzneimittel mit gefässerweiternder Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der FormelR OOCNHOHworin R1 und R2 für Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen oder physiologisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel I enthält.
- 6. Arzneimittel gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente(±)-cis-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnamin-(30aH, 16ccEt),(-)-3aS, 16aS-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnamin und/oder(±)-cis-14-Methoxycarbonyl-14-hydroxyamino-ebur-namin-(3aH, 16aEt) oder Säureadditionssalze davon enthält.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Hydroxyamino-ebur-namin-Derivaten der allgemeinen FormelR OOCNHworin R1 und R2 für Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Oktahydro-indolochinolizin-monoester der FormelHOOCR OOCworin R1 und R2 weiter oben definiert sind, in saurem Medium mit einem Nitrosiermittel umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt.
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