CH459995A - Procédé de préparation de carboxamides alicycliques - Google Patents
Procédé de préparation de carboxamides alicycliquesInfo
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Description
Procédé de préparation de carboxamides alicycliques
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de carboxamides alicycliques de formule
EMI1.1
dans laquelle Z représente le groupe éthylène -CH2CH2- ou le groupe vinylidène -CH = CH-; CH-; R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène (de préférence du chlore) ou un groupe alcoyle inférieur (de préférence méthyle); R3 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur (de préférence méthyle) ou un groupe aralcoyle, de préférence le groupe benzyle; R4 représente de l'hydrogène, ou R5 et R4 représentent ensemble une chaîne alcoylène de 4 à 5 atomes de carbone.
Ces composés sont capables, à faible dose orale ou parentérale, de protéger contre les convulsions provoquées par l'administration de pentylènetétrazole ou par l'électrochoc. Ces effets, associés à une très faible toxicité, indiquent que les composés de formule ci-dessus sont utiles comme agents anticonvulsivants.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un dibenzocycloheptène de formule générale 11:
EMI1.2
dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un halogène et Z, R1 et R2 sont comme définis plus haut, avec un réactif métallique choisi parmi le lithium et le sodium métalliques, l'amidure de potassium, et le butyllithium, pour obtenir le composé de formule II correspondant dans lequel X représente le métal correspondant, on traite ce dernier composé avec de l'anhydride carbonique pour obtenir un dibenzocycloheptène intermédiaire de formule générale III:
EMI1.3
dans laquelle W représente un groupe carboxyle et Z,
R1 et R2 sont comme définis plus haut, on traite ce dernier composé intermédiaire avec un agent halogénant pour obtenir un composé intermédiaire de formule III dans laquelle Z, R1 et R2 sont comme définis plus haut et W représente le groupe COX dans lequel X représente un halogène, et on fait réagir ce dernier halogénure d'acide avec un composé de formule
EMI2.1
dans laquelle R, 3 et R4 sont comme définis plus haut,
Les 5-chloro-dibenzocycloheptène de départ peuvent être obtenus comme décrit par Van der Stelt, Harms et
Nauta, J. Med. Pharm. Chem. 4, 335 (1961) et par
G. Berti, Gazz.
Chim. Ital. 87, 293 (1957). Pour le premier temps du procédé selon l'invention, on peut utiliser le lithium métallique dans le tétrahydrofuranne. Le dérivé 5-lithio résultant est ensuite traité avec de l'anhydride carbonique pour former l'acide 5-carboxylique correspondant. L'acide 5-carboxylique peut être transformé en halogénure correspondant par action d'un agent halogénant approprié, par exemple halogénure de thionyle ou halogénure de phosphore. L'halogénure d'acide 5-carboxylique ainsi obtenu est ensuite transformé en 5-carboxamide désiré par réaction avec, par exemple, de l'ammoniac, de la méthylamine, de la benzylamine ou de la pyrrolidine.
Les acides 5-carboxyliques intermédiaires peuvent aussi être obtenus par traitement de l'hydrocarbure correspondant avec de l'amidure de potassium ou avec un complexe sodium-naphtalène dans le tétrahydrofuranne. Lorsque Z représente -CH = CH-, il est également possible d'obtenir le dérivé 5-lithio correspondant par action de butyllithium sur l'hydrocarbure correspondant.
Exemple 1
Le 5-chloro-dibenzo [a,d] Cl, 4] cycloheptadiène peut être préparé par action de chlorure de-thionyle sur le 5- hydroxy - dibenzo [a,d] [1,4] cycloheptadiène dans du benzène comme décrit par Mychajlyszyn et Profs'va dans Coîl. Czech. Chem. Commun. 24, 2955 (1959) ou, plus commodément, en saturant une solution benzénique du carbinol avec du gaz chlorhydrique, suivant le procédé de Van der Stelt, Harms et Nauta, J. Med. Pharm.
Chem., 4, 335 (1961).
a) On suspend 32,4 g (1,86 atome-g) de lithium (dispersion à 40 û/o dans de l'huile) dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite le mélange sous azote.
On ajoute environ 30 ml d'une solution de 100 g (0,41 mole) de 5- chioro - dibenzo [a,d] [1,4] cyclohepta diène dans 250 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe le mélange à reflux sous agitation pendant 3 heures durant lesquelles une- couleu'r rouge foncé se développe.
On continue à chauffer et on ajoute le restant de la solution -goutte à goutte en 4 heures. On termine la réaction en chauffant encore 2 heures et en laissant reposer à la température ordinaire jusqu'au lendemain.
On coule le mélange sur un excès d'anhydride carbonique solide et, lorsqu'il est revenu à la température ordinaire, on détruit le lithium non combiné par addition d'éthanol. On coule ensuite le mélange dans de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait la couche aqueuse au chloroforme et on extrait la solution chloroformique avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 10o/o. On lave la couche alcaline à l'hexane et on l'acidule. On a ainsi obtenu 76,2 g d'acide dibenzo [a,d] [1,4] cyclo- heptadiène-5-carboxylique fondant à 221-2220 C.
b) On ajoute 0,6 g (0,025 atome-g) de sodium à 3,2 g
(0,025 mole) de naphtalène dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec.
On agite le mélange à la température
ordinaire pendant une heure et on ajoute une solution de 4,9 g (0,025 mole) de dibenzo [a,d] [1,4] cyclohepta-
diène, préparé comme décrit par Mychajlyszyn et Protiva (loc. cit), dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec, ce qui déclenche une réaction légèrement exothermique.
On continue à agiter pendant encore deux heures, on verse le mélange sur un excès d'anhydride carbonique
solide pilé et, lorsque le mélange est revenu à la température ordinaire, on le dilue à l'eau et on l'extrait au benzène. On acidule la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on recristallise dans de l'acide acétique le précipité qui s'est formé, obtenant ainsi 0,6 g d'acide dibenzo[a,d] [1 ,4]cycloheptadiène-5-carbo-
oxylique.
On ajoute goutte à goutte une solution de 31,0 g (0,26 mole) de chlorure de thionyle dans 30 ml de benzène sec à une suspension agitée de 31,0 g (0,13 mole) d'acide dibenzo[a,d] [1 ,4]cycloheptadiène.5-carboxylique dans 100 mi de benzène sec. On chauffe le mélange à
reflux pendant 3 heures, on le refroidit et on l'évapore
sous vide. On triture le résidu avec un peu de pentane froid, on le sèche et on le recristallise dans de l'hexane, obtenant ainsi le chlorure de l'acide dibenzo[a,d]
[1 ,4]cycloheptadiène-5-carboxylique, p.f. 71-720 C.
L'analyse a confirmé la formule brute C16H12ClO.
On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 8,3 g (0,032 mole) de chlorure d'acide dibenzo[a,d]
[1 ,4]cycloheptadiène-5-carboxylique dans 50 ml de benzène sec à une solution de 10,4 g (0,098 mole) de benzylamine dans 50 ml de benzène sec. On chauffe le mélange à reflux pendant 1/2 heure, on le refroidit à la température ordinaire, on le dilue avec une nouvelle quantité de benzène et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique, puis avec de l'eau. On sèche la solution, on l'évapore et on - recristallise le résidu dans un mélange de 2-propanol et d'hexane, obtenant ainsi - 8,0 g de dibenzo [a,d] [1,4] cycloheptadiène-5-(N-benzyl)-carboxamide, p.f. 110-llloC.
L'analyse a confirmé la formule brute C23H2lNO.
Exemple 2
a) On ajoute- goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, - une solution à 15,11 0/o de n-butyllithium (0,030 mole) dans de l'hexane à une solution de 5,3 g (0,028 mole) de dibenzo [a, e] [l, 3, 5] cycloheptatriène, pré paré comme décrit par P. Tardieu dans Ann. Chim.
(Paris) 6, 1445 (1961), dans 60 mi de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange pendant 31/2 heures à la température ordinaire, --on le verse sur de l'anhydride carbonique solide pilé et on procède de manière semblable à celle décrite dans l'exemple 1 (b). Par recristallisation du solide ainsi obtenu dans un mélange d'éthanol ab solu et d'hexane, on obtient 2,0 g g d'acide dibenzo [a,e] - [1 ,3,5]cycloheptatriène-5-carboxylique, p. f. 240-2410 C.
L'analyse a confirmé la formule brute Cl6HO2.
-S.J: Christol et R.K. Bly dans J. Am. Chem. Soc. 82, 6155 (1960) ont décrit le même composé avec p.f. 2342370 C.
b) On ajoute une solution de 5,3 g (0,028 mole) de dibenzo[a.el[î,3,5]cycloheptatiiène dans 200ml d'éther sec à de l'amidure de potassium préparé à partir de 1,2 g (0,31 atome-g) de potassium dans 200 ml d'ammoniac liquide. On laisse l'ammoniac s'évaporer et on carbonate le mélange avec de l'anhydride carbonique solide pilé. En isolant le produit de la manière décrite dans l'exemple 1 (b), on obtient 1,2 g d'acide dibenzo [a,e] [1,3,5] cycloheptatriène-5 -carboxylique.
En procédant de manière semblable à celle décrite dans l'exemple 1, on fait réagir cet acide 5-carboxylique intermédiaire avec un agent chlorurant, obtenant ainsi le chlorure d'acide intermédiaire (p.f. 129-1300 C) et on fait finalement réagir ce chlorure d'acide avec de l'ammoniac liquide sous pression, ce qui fournit le dibenzo [a,e] [1,3,5] cycloheptatriène-5-carboxamide (p. f.
217-219 C).
Une liste d'autres composés intermédiaires et produits finals est donnée dans le tableau ci-après.
EMI3.1
No Z R1 R2 Q p. f. OC
1 CH2CH2 H 3-Cl C1 114-115
2 CH = CH H 3-C1 C1 157-158
3 CH2CH2 2-CH3 4-CH3 C1 111-112
4 CH = CH H 3-CI CO2H 224-225
5 CH = CH H 3-C1 COCI 112-114
6 CH2CH2 H H CONH2 193-194
7 CH2CH2 H H CONHCH3 201-202
EMI3.2
Claims (1)
- 9 CH2CH2 H 3-C1 CONH2 175-177 10 CH = CH H 3-C1 CONH2 196-197 11 CH2CH2 2-CH, 4-CH, CONH, 194-196 REVENDICATION Procédé de préparation de dibenzocycloheptène-5carboxamides de formule générale I: EMI3.3 dans laquelle Z représente le groupe éthylène -CH,CH, - ou le groupe vinylidène -CH = CH-;R1 et R représentent chacun de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, et peuvent être identiques ou différents; R" représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe aralcoyle; R4 représente de l'hydrogène, ou R3 et R4 représentent ensemble une chaîne alcoylène de 4 ou 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dibenzocycloheptène de formule générale Il:EMI3.4 dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un halogène et Z, R1 et Ri sont comme définis plus haut, avec un réactif métallique choisi panni le lithium et le sodium métalliques, I'amidure de potassium, et le butyllithium, pour obtenir le composé de formule II correspondant dans lequel X représente le métal correspondant, on traite ce dernier composé avec de l'anhydride carbonique pour obtenir un dibenzocycloheptène inter- médiaire de formule générale III:EMI3.5 dans laquelle W représente un groupe carbonyle et Z, R1 et R2 sont comme définis plus haut, on traite ce dernier composé intermédiaire avec un agent halogénant pour obtenir un composé intermédiaire de formule III dans laquelle Z, R1 et R2 sont comme définis plus haut et W représente le groupe COX dans lequel X représente un halogène, et on fait réagir ce dernier halogénure d'acide avec un composé de formule EMI3.6 dans laquelle R3 et R4 sont comme définis plus haut.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dibenzocycloheptène de formule II, dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle et X représente un halogène, avec du lithium dans du tétrahydrofuranne.2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dibenzocycloheptène de formule II, dans laquelle X représente de l'hydrogène, et R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle, avec de l'amidure de potassium dans de l'ammoniac liquide.3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dibenzocycloheptène de formule II, dans laquelle X représente de l'hydrogène, et R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle, avec un complexe sodium-naphtalène dans du tétrahydrofuranne.4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dibenzocycloheptène de formule II dans laquelle Z représente le groupe vinylidène -CH = CH-, X représente de l'hydrogène, et R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle, avec du butyl-lithium.5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dibenzocycloheptène de formule III, dans laquelle W représente un groupe carboxyle, avec du chlorure de thionyle pour obtenir le chlorure de carbonyle correspondant, et on fait réagir ledit chlo rure de carbonyle avec de l'ammoniac, de la méthylamine, de la pyrrolidine ou de la benzylamine, pour obtenir un dibenzocycloheptène de formule I, dans laquelle R3 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou benzyle et R4 représente de l'hydrogène, ou et R4 représentent ensemble un groupe tétraméthylène.
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