CH470384A - Verfahren zur Herstellung N-substituierter 2,3-Polymethylenindole - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung N-substituierter 2,3-Polymethylenindole    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur     Herstellung     neuartiger Verbindungen     mit    wertvollen, das Zentral  nervensystem beeinflussenden     pharmakologischen    Eigen  schaften. Diese Verbindungen sind als Antidepressions  mittel, Appetithemmungsmittel (insbesondere in Kombi  nation mit Amphetamin oder anderen     Phenäthylamin-          derivaten)    und als Antihistaminika von Wert. Ausser  dem haben sie nützliche ataraktische oder beruhigende  Wirkung, und einige von .ihnen geben auch     analgeticum-          artige    Effekte.  



  Diese pharmakologisch     wertvollen    Verbindungen  sind N-substituierte 2,3-Polymethylenindole der Formel  
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    in der X Wasserstoff, Halogen, Methyl, Nitro, Amino,  Hydroxy oder niederes Alkoxy, m eine ganze Zahl von  0 bis 4, vorzugsweise 0 oder 1, n eine     ganze    Zahl von  5 bis 13, vorzugsweise 5 bis 8, R Wasserstoff oder  Phenyl, R' Wasserstoff oder Methyl und Am einen  Aminorest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.  Demgemäss kann Am den unsubstituierten Aminorest,  einen sekundären Aminorest etwa wie     Monoalkylamino-          reste,    z. B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino,  Butylamino, Hexylamino oder Octylamino, oder     Hy-          droxyalkylaminoreste,    z. B.

   Hydroxyäthylamino,     Hy-          droxypropylamino    oder Dihydroxypropylamino, bedeu  ten. Am kann fernerhin auch ein tertiärer Aminorest,  z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, Dibutylamino,  Methylhexylamino, Diäthanolamino, Butyläthanolamino,  oder ein zyklischer Aminorest, wie z. B. Pyrrolidino,  Piperidino, Morpholino oder Piperazino,     N-(Niedrig-          alkyl)-piperazino,    oder     N-(Niedrighydroxyalkyl)-piper-          azino    sein.  



  Wie man sieht, stellen die vorerwähnten Verbin  dungen aliphatische Amine dar, die vorzugsweise in    Form ihrer Salze mit pharmazeutisch verträglichen  Säuren, wie unter anderem z. B.     Chlor-    oder Brom  wasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-,     Zitronen-,        Äpfel-          Malein-,    Propion-, Essig- und Fumarsäure, verabreicht  werden.  



  Erfindungsgemäss lassen sich die neuen Verbin  dungen aus 2,3-Polymethylenindolen der Formel  
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    herstellen, worin Y ein Halogenatom, einen     Alkyl-          sulfonat-    oder Arylsulfonatrest darstellt, indem man sie  mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären  oder sekundären Amin umsetzt.  



  So lässt sich z. B. ein N     (Halogenalkyl)-2,3-poly-          methylenindol,    vorzugsweise in einem geeigneten neu  tralen Lösungsmittel, in der Wärme mit Ammoniak oder  einem geeigneten primären oder sekundären Amin in ein  N-(Aminoalkyl)-2,3-polymethylenindol umwandeln.  



  Die Verbindungen der Formel II können herge  stellt werden, indem man in ein 2,3-Polymethylenindol  der Formel  
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    worin X' Wasserstoff, Halogen, Nitro, Methyl, Hydroxy  und niederes Alkoxy bedeutet, einen Rest der Formel  -W-CHR'(CH2)mY' IV  einführt, in der W     Methylen,        Benzyliden    oder  <B>-C:</B> O - O-, R' Wasserstoff oder     Methyl,    m eine ganze  .Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 0 oder 1, und Y einen      Carbonsäure-, Carbonsäureester-, Nitril-, Hydroxy-,  Alkylsulfonoxy- oder Arylsulfonoxyrest oder Brom,  Chlor oder Jod bedeuten.  



  Den Substituenten Y' kann man dann in den     Sub-          stituenten    Y überführen, und wenn X' die Nitrogruppe  ist, diese zur Aminogruppe reduzieren.  



  So kann man beispielsweise das Natriumderivat des  2,3-Polymethylenindols, das sich durch Behandeln einer  Lösung eines 2,3-Polymethylenindols in     Dimethylform-          amid    mit einer Natriumhydridsuspension im gleichen  Lösungsmittel gewinnen lässt, unter Erwärmen mit einem  Dialkylaminoalkylhalogenid, Alkylsulfonat oder     Aryl-          sulfonat,    vorzugsweise einem Chlorid oder Bromid, zu  einem substituierten 2,3-Polymethylenindol der Formel  
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    umsetzen.

    Falls ein solches substituiertes     2,3-Polymethylen-          indol    mit Y' in Form einer Hydroxylgruppe mit     Thionyl-          chlorid    oder konzentrierter Bromwasserstoffsäure be  handelt wird, dann lässt es sich leicht in die entspre  chende Verbindung     umwandeln,    in der dann Y     Chlor     oder Brom bedeutet, die dann     ihrerseits    gemäss obigem  mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären  Amin umgesetzt werden kann.

   In ähnlicher Weise kann  man ein Polymethylenindol-Zwischenprodukt, bei dem  Y' einen Carbonsäure- oder Carbonsäureesterrest be  deuten, beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid  zu einem Polymethylenindol-Zwischenprodukt reduzie  ren, bei dem am Ende des Substituenten ein     -CH2OH-          Rest    hängt, wobei dann gemäss früher Gesagtem das OH  durch Halogen und dieses wiederum durch Amino er  setzt werden kann, um schliesslich eine Verbindung der  Formel I zu ergeben.  



  Acryl- und Methacrylester, beispielsweise die  Methyl- und Äthylester, eignen sich als Reagentien für  die Darstellung von N     (Carboalkoxyalkyl)-2,3-poly-          methylenindolen.    In ähnlicher Weise sind Acrylnitril  und Methacrylnitril zur Herstellung von     N-(Cyanalkyl)-          2,3-polymethylenindolen,    wie etwa     N-(2-Cyanäthyl)-          2,3-polymethylenindolen    und     N-(2-Cyanpropyl)-poly-          methylenindolen,    brauchbar.  



  Alle vorerwähnten Acryl- und Methacrylester und  -nitrile addieren leicht 2,3-Polymethylenindole der For  mel III unter dem Einfluss basischer Katalysatoren,  wie beispielsweise Tetraalkylammoniumhydroxyden.  



  Die so gebildeten     N-(2-Cyanäthyl)-2,3-polymethy-          lenindole    und N (2-Cyanpropyl)-2,3-polymethylenindole  können auf verschiedenen Wegen in Verbindungen der  Formel I umgewandelt werden. Durch katalytische oder  chemische Reduktion werden sie in erfindungsgemässe  N-(2-Aminoalkyl)-2,3-polymethylenindole übergeführt.  Durch Behandeln mit einem wasserfreien Alkanol und  einem wasserfreien Halogenwasserstoff können sie über  die Iminoäther zu     N-(2-Carboalkoxyalkyl)-2,3-poly-          methylenindolen    umgesetzt werden, aus denen dann  nach früher beschriebenen Verfahren die Verbindungen  der Formel I darstellbar sind.  



  Ein besonders     wertvolles    Verfahren zur Herstellung  von N-(Sekundäraminoalkyl)-2,3-polymethylenindolen  besteht darin, dass man ein     N-(Carboalkoxyalkyl)-2,3-          polymethylenindol    mit einem primären Amin, wie etwa    Methylamin, behandelt und dadurch zu einem     N-(Carbo-          alkamidoalkyl)-2,3-polymethylenindol    kommt, das sich  beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid zu einem  N-(Alkylaminoalkyl)-2,3-polymethylenindol reduzieren  lässt.  



       Verfahrensprodukte,    in denen Am eine primäre oder  sekundäre Aminogruppe ist, lassen sich N alkylieren oder  N-hydroxyalkylieren, z. B. mit Methyljodid,     Diäthyl-          sulfat    und Butylbromid, bzw. mit Äthylenoxyd,     Pro-          pylenchlorhydrin    und Äthylencarbonat.  



  Wird eine in 5-Stellung befindliche Nitrogruppe zu  einer Aminogruppe reduziert, so wird diese Reduktion  am besten als letzter Schritt     durchgeführt.     



  Die neuen pharmakologisch aktiven Verbindungen  gemäss vorliegender     Erfindung    können nach Kombi  nation mit geeigneten     Lösungsmitteln,    Trägern, Puffer  substanzen, Füllstoffen und dergleichen parenteral oder  oral verabreicht werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  1-(2-Cyanäthyl)-2,3-pentamethylenindol  a) 11 g entsprechend 0,2 Mol Acrylnitril werden  langsam und unter Kühlung zu einer Lösung aus 37 g  entsprechend 0,2 Mol 2,3-Pentamethylenindol und 4 ml  Trimethylbenzylammoniummethylat (in 40%iger     meth-          anolischer    Lösung) in 100 ml Benzol hinzugegeben. Die  Reaktionstemperatur steigt bis auf 50  C und fällt dann  langsam ab. Nach weiterem einstündigem     Rühren    wer  den 5 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Die     ben-          zolische    Lösung wird gut mit Wasser gewaschen, danach  über     Natriumsulfat    getrocknet und schliesslich konzen  triert. Der Rückstand wird aus Aceton-Methanol um  kristallisiert.

   Die Ausbeute an     1-(2-Cyanäthyl)-2,3-          pentamethylenindol    beträgt 27 g entsprechend 56,6 %  der Theorie, Smp.: 95 bis 96  C.  
EMI0002.0049     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C16H18N2 <SEP> C <SEP> 80,50 <SEP> H <SEP> 7,60 <SEP> N <SEP> 11,78
<tb>  Gefunden <SEP> C <SEP> 80,41 <SEP> H <SEP> 7,64 <SEP> N <SEP> 11,76       1-(2-Carbäthoxyäthyl)-2,3-pentamethylenindol  b) 40 g entsprechend 0,17 Mol des wie oben dar  gestellten 1-(2-Cyanäthyl)-2,3-pentamethylenindols wer  den in 300 ml absolutem Äthanol aufgelöst. Die ent  standene Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoff  gesättigt und nach Zugabe von 2 ml Wasser 2 Stunden  lang unter Rückfluss gekocht und danach auf Raum  temperatur abgekühlt.

   Das sich abscheidende Ammo  niumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum  konzentriert. Der Rückstand wird in Äther aufgenom  men, mit Wasser     gewaschen    und getrocknet. Der nach  dem Abdampfen des     Lösungsmittels    verbleibende Rück  stand wird destilliert. Es werden 31 g eines unter  0,05 mm Hg-Druck zwischen 220 und 225  C siedenden  Materials erhalten.

    
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    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C18H23NO2 <SEP> C <SEP> 75,75 <SEP> H <SEP> 8,12 <SEP> N <SEP> 4,91
<tb>  Gefunden <SEP> C <SEP> 75,56 <SEP> H <SEP> 8,26 <SEP> N <SEP> 4,79       1-(3-Hydroxypropyl)-2,3-pentamethylenindol  c) Eine Lösung von 31 g entsprechend 0,11     Mol          1-(2-Carbäthoxyäthyl)-2,3-pentamethylenindol        in:    200  ml trockenem Äther wird langsam und unter,     Umrühren     zu einer Suspension von 3 g entsprechend 0,05     Mol          Lithiumaluminiumhydrid    in 200 ml trockenem Äther  hinzugegeben.

   Nach     vierstündigem    Kochen unter     Rück-          fluss    wird die Reaktionsmischung     abgekühlt    und dann      zunächst tropfenweise mit 12 ml Wasser und danach  mit 50 ml Isopropanol versetzt. Die Suspension wird  filtriert und der Filterkuchen gut mit Isopropanol aus  gewaschen. Die vereinigten     Filtrate    werden     konzentriert,     und der Rückstand wird     destilliert;    Siedepunkt 210 bis  215  C/0,05 mm.     Ausbeute    22 g (82,3 %).

    
EMI0003.0004     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C16H21NO <SEP> C <SEP> 78,90 <SEP> H <SEP> 8,70
<tb>  Gefunden <SEP> C <SEP> 78,84 <SEP> H <SEP> 8,40       1-(3-Brompropyl)-2,3-pentamethylenindol  d) 5 g entsprechend 0,02 Mol     1-(3-Hydroxypropyl)-          2,3-pentamethylenindol,    10 ml 48%ige wässrige Brom  wasserstoffsäure und 2 ml     konzentrierte        Schwefelsäure     werden in einen 25-cm3-Rundkolben eingegeben und  l1/2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem  Abkühlen wird die Mischung auf Eis gegossen und mit  Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit  Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewa  schen und danach über     Natriumsulfat    getrocknet.

   Das  feste Material wird abfiltriert und das Filtrat konzen  triert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und  ergibt 2,8 g Produkt, Siedepunkt 185 bis 190 C/  0,05 mm.  
EMI0003.0010     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C16H20NBr
<tb>  C <SEP> 62,75 <SEP> H <SEP> 6,58 <SEP> N <SEP> 4,57 <SEP> Br <SEP> 26,08
<tb>  Gefunden <SEP> C <SEP> 63,88 <SEP> H <SEP> 6,77 <SEP> N <SEP> 4,49 <SEP> Br <SEP> 25,92       1-(3-[4-(2     Hydroxyäthyl)-piperazino]-propyl)-          2,3-pentamethylenindol     e) 8 g entsprechend 0,026 Mol     1-(3-Brompropyl)-          2,3-pentamethylenindol    und 3,9 g entsprechend 0,03  Mol 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 100 ml Xylol wer  den 24 Stunden lang unter Rückfluss gekocht.

   Nach dem  Abkühlen wird die Mischung mit wässriger     Kalium-          carbonatlösung    und danach mit Wasser gewaschen. Die  organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrock  net, filtriert, mit Äther verdünnt und mit trockenem  Chlorwasserstoff versetzt. Der sich bildende Nieder  schlag wird     abgetrennt    und zweimal aus Alkohol umkri  stallisiert. Smp.: 209 bis 210  C.

    
EMI0003.0018     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C22H35N3Cl2O <SEP> N <SEP> 9,82 <SEP> Cl <SEP> 16,55
<tb>  Gefunden <SEP> N <SEP> 9,52 <SEP> Cl <SEP> 16,70       <I>Beispiel 2</I>       1-(3-Di-[2-hydroxyäthyl]-aminopropyl)-          2,3    hexamethylenindol  In einer Lösung von 11,5 g entsprechend 0,045 Mol  1-(3-Aminopropyl)-2,3-hexamethylenindol in 50 ml  Methanol werden langsam 4,4 g entsprechend 0,1 Mol  Äthylenoxyd hinzugegeben. Nach zweitägigem Stehen  lassen wird das     Lösungsmittel    abgedampft und der Rück  stand destilliert. Dies gibt 12 g entsprechend 77,5  der     Theorie    an Produkt; Siedepunkt 245 bis 50  C/  0,001 mm.

    
EMI0003.0023     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C21H32N2O2 <SEP> C <SEP> 73,20 <SEP> H <SEP> 9,36 <SEP> N <SEP> 8,13
<tb>  Gefunden <SEP> C <SEP> 72,98 <SEP> H <SEP> 9,62 <SEP> N <SEP> 7,92       <I>Beispiel 3</I>  1-(3-Methylbutylaminopropyl)-2,3-pentamethylenindol  Diese Verbindung wird gewonnen, wenn man eine  Lösung von 13,7 g entsprechend 0,1 Mol Butylbromid  in Xylol in Gegenwart von überschüssigem, gepulverten  wasserfreien Kaliumcarbonat zu einer umgerührten und  unter Rückfluss kochenden Lösung von     1-(3-Methyl-          aminopropyl)-2,3-pentamethylenindol    in Xylol hinzu  gibt. Nach 8- bis 12stündigem Kochen unter Rückfluss  wird die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Filtra  tion von anorganischen Salzen befreit, und das Produkt  wird .in üblicher Weise abgeschieden.

   Die Reinigung  erfolgt mittels Vakuumdestillation oder durch Umwan  deln in ein Salz, wie z. B. Hydrochlorid oder Fumarat.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung N substituierter 2,3-Poly- methylenindole der Formel EMI0003.0028 in der X Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Methyl, Hydroxy oder niederes Alkoxy, R Wasserstoff oder Phenyl, R' Wasserstoff oder Methyl, Am einen primären, sekundären oder tertiären Aminorest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 0 bis 4 und n eine ganze Zahl von 5 bis 13 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes 2,3-Poly- methylenindol der Formel EMI0003.0032 in welcher Y ein Halogenatom, einen Alkylsulfonat- oder Arylsulfonatrest darstellt,

   mit Ammoniak oder einem höchstens 8 C-Atome enthaltenden primären oder sekundären Amin umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass eine Nitrogruppe X zu einer Aminogruppe reduziert wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass Verfahrensprodukte, in denen Am eine primäre oder sekundäre Aminogruppe ist, N-alkyliert oder N-hydroxyalkyliert werden. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Verfahrensprodukt in sein Säureaddi- tionssalz übergeführt wird.