CH476681A - Procédé de préparation de nouvelles amines organiques - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation de nouvelles amines organiques
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles   2-alcoylamino-2-phényl-cyclohexano-    nefs, qui sous forme de base libre peuvent être représentées par la formule:
EMI1.1     
 et des sels d'addition de ceux-ci. Dans cette formule A représente un radical   alcoylène    inférieur qui sépare les groupes auxquels il est fixé par au moins 2 atomes de carbone; R représente un radical alcoyle inférieur; et
A et R ensemble contiennent au total moins de 6 atomes de carbone. Ainsi, le groupe-A-OR représente un radical alcoxyalcoyle ayant moins de 6 atomes de carbone par exemple un groupe méthoxyéthyle éthoxyéthyle, méthoxypropyle, éthoxypropyle ou propoxyéthyle.



   Conformément à l'invention, on prépare les composés ci-dessus par   Ie    chauffage d'une cétimine de formule:
EMI1.2     
 ou d'un de ses sels d'addition; dans cette formule A et R ont la signification définie plus haut. Cette réaction est un réarrangement thermique. Si on le désire, on peut la conduire en absence de solvant, mais il est préférable d'utiliser un solvant. Des exemples de solvants satisfaisants sont des hydrocarbures à point d'ébullition élevé tels que l'hexacosane et le biphényle; des éthers à points d'ébullition élevés, tels que le diphényléther et le pen  tylphényléther;    des fractions neutres de pétrole à point d'ébullition élevé; des huiles minérales et des mélanges de ceux-ci.

   Un solvant préféré est le mélange eutectique contenant   73,5 0/o    de diphényléther et   26,5 0/o    de biphényle. On conduit le procédé par chauffage à une température d'environ 175 à 2750 C, ou éventuellement sensiblement à une température plus élevée, pendant 1 à 15 minutes. Les conditions réactionnelles préférées sont environ 200 à 2500 C pendant 5 à 10 minutes, les températures plus élevées étant utilisées pour le réarrangement de la base libre et les températures plus basses étant utilisées pour le réarrangement d'un sel d'addition d'acide.



  En général, on préfère utiliser la matière de départ sous forme de sel d'addition d'acide pour le présent procédé.



  On isole le produit soit comme base libre, soit comme sel d'addition d'acide par l'ajustage du pH, suivant les besoins.



   On peut préparer les cétimines utilisées comme matières de départ pour le procédé ci-dessus selon diverses méthodes. On peut par exemple monobromer la cyclopentylphénylcétone puis faire réagir la l-bromocyclopentylphénylcétone avec la méthylamine pour obtenir la   l-hydroxycyclopentylphényl-N-méthylcétimine.    On hydrolyse ce dernier composé par chauffage avec un acide minéral dilué pour obtenir la   l-hydroxycyclopentylphényl    cétone, On peut aussi préparer le meme composé en faisant réagir du bromure de phényl-lithium ou de phénylmagnésium avec l'éther tétrahydro-2-pyranylique de la cyclopentanonecyanhydrine dans de l'éther anhydre, suivi de l'hydrolyse du produit avec de l'acide minéral dilué chaud.

   On fait alors réagir la   l-hydroxycyclopentylphé    nylcétone avec une alcoxy inférieur-alcoylamine pour obtenir les   1 -hydroxycylopentylphényl-N-(alcoxyalcoyl)    cétimines utilisées comme matières de départ.



   Les bases libres obtenues par le procédé selon l'invention forment des sels d'addition d'acide avec divers acides inorganiques et organiques. On forme des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables par la réaction avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, succinique, citrique, maléique et   pamolque.    On convertit les sels d'addition d'acide en bases libres par la réaction avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium ou le bicarbonate de potassium. Les bases libres et leurs sels d'addition d'acides diffèrent par leurs propriétés de solubilité, mais en général elles sont équivalentes par ailleurs pour les besoins de l'invention.



   Les composés obtenus par le procédé selon la présente invention sont utiles comme agents pharmacologiques et comme produits chimiques intermédiaires.



  Lorsqu'on les utilise comme agents pharmacologiques ils produisent un effet dépressif sur le système nerveux central. Ce sont des agents anesthésiques capables de produire une anesthésie générale, et de plus ce sont des agents anticonvulsifs. On peut mesurer leur   activait6    comme agents anticonvulsifs par la détermination de leur pouvoir d'empêcher que des convulsions se produisent après un électrochoc. Un composé anticonvulsif préféré est la   2- (3 -méthoxypropyl)-amino-2-phénylcyclo-    hexanone. En tant qu'agents anesthésiques, ces composés présentent une puissance modérée dont la durée d'action est courte à moyenne. Lorsqu'on les compare aux agents anesthésiques ayant des structures chimiques assez voisines, ils présentent un rapport puissance/durée d'action relativement élevé.

   Les composés sont actifs aussi bien par administration orale que parentérale.



   L'exemple suivant illustre l'invention.



   Exemple
 On fait passer un excès d'acide chlorhydrique sec dans une solution de 25 g de   l-hydroxycyclopentylphé-      nyl-N-(2-éthoxyéthyl)cétimine    dans   300 mi    d'un mélange contenant   73,50/0    de diphényléther et   26,S0/o    de biphényle. On chauffe rapidement jusqu'à 2000 C le mélange obtenu contenant le chlorhydrate de cétimine et on le maintient à cette température pendant 10 minutes, le refroidit jusqu'à la température ordinaire et le dilue avec de l'éther. On récolte le produit insoluble sur un filtre. C'est le   chlorydrate    de 2-(2-éthoxyéthyl)-amino-2phénylcyclohexanone qui fond de 208 à 2090 C, après cristallisation dans de l'alcool isopropylique/éther.

   On obtient la base libre par dissolution du chlorhydrate dans de   l'eau,    addition de carbonate de potassium et extraction à l'éther. On obtient le bromhydrate et le sulfate en traitant la base libre avec de l'acide bromhydrique sec et de l'acide sulfurique. On obtient un sel citrique par le mélange d'une solution de la base libre dans du méthanol avec une solution d'acide citrique dans du méthanol, suivi de la concentration du mélange.



   En procédant comme ci-dessus, mais en substituant un poids égal de   1 -hydroxycyclopentylphényl-N-(3-mé-    thoxypropyl)-cétimine à la   1 -hydroxycyclopentylphényl   
N-(2-éthoxyéthyl)-cétimine, le produit obtenu est le chlorhydrate de   2-(3 -méthoxypropyl)-amino-2-phényl-    cyclohexanone qui fond de 176 à 1770 C.



   La matière de départ peut être obtenue par la méthode suivante:
 Avec une agitation continue, on additionne 160 g de brome par petites portions à une solution agitée de 174 g de cyclopentylphénylcétone dans   600 ml    de tétrachlorure de carbone, en laissant disparaître la couleur du brome après chaque addition. On évapore sous pression réduite la solution obtenue; il reste un résidu de   'l-bromoeyclopentylphénylcétone    qui fond de 60 à 61  C.



   En agitant, on additionne 235 g de   l-bromocyclopen-    tylcétone à 150   ml    de méthylamine liquide maintenue de -60 à   -    500 C. On laisse la solution se réchauffer jus  qu'à    la température ordinaire, puis la dilue avec un volume égal d'éther, puis l'évapore. On dilue avec de l'éther et évapore encore trois fois. On dilue encore une fois le résidu avec de l'éther et on sépare par filtration le bromhydrate de méthylamine insoluble. On évapore à sec le filtrat pour obtenir un résidu de 1hydroxycyclopentylphényl-N-méthylcétimine qui fond de 66 à 680 C après cristallisation dans de l'éther de pétrole.



   On chauffe pendant 1 h. de 90 à 1000 C une solution de   102 g    de   l-hydroxycyclopentylphényl-N-méthyl-    cétimine dans   1000ml    d'acide chlorhydrique 1 N puis on refroidit et extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, le sèche et l'évapore puis on distille le résidu sous pression réduite. On obtient une fraction de l-hydroxycyclopentylphénylcétone qui bout de 92 à 940 C sous une pression de 0,15 mm. 



   On chauffe à reflux une solution de   18,2 g    de 1hydroxycyclopentylphénylcétone et 15 g de   2-éthoxy-    éthylamine dans 250   ml    de toluène, en séparant de manière continue l'eau formée pendant la réaction jusqu'à ce que   l'on    ait récolté la quantité théorique d'eau. On évapore sous pression réduite la solution dans le toluène pour obtenir un résidu de   1 -hydroxycyclopentylphényl-      N-(2-éthoxyéthyl)cétimine.    Ce produit présente un maximum d'absorption dans l'infrarouge à 1650cm-1 et il est approprié à l'utilisation sans autre purification.



  Selon le procédé précédent, en substituant un poids égal de 3-méthoxypropylamine à la 2-éthoxyéthylamine, le produit obtenu est la   l-hydroxycyclopentylphényl-N-(3-      méthoxypropyl)cétimine;    l'absorption infrarouge maximum est à   1650cm-1.   



   On prépare une solution de phényl-lithium à partir de 470 g de bromobenzène et 48 g de lithium dans 3 litres d'éther. En agitant on ajoute 400 g de l'éther tétrahydro2-pyranylique de la cyclopentanonocyanhydrine et on agite le mélange pendant 4 h à la température ordinaire.



  En agitant continuellement on le dilue avec   600 mi    d'eau puis on sépare les phases. On lave la phase éthérée à l'eau, la sèche puis l'évapore. On chauffe le résidu au bain-marie bouillant pendant 30 minutes avec 2 litres d'acide chlorhydrique 2 N, puis on refroidit le mélange et l'extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, le sèche et l'évapore puis on distille le résidu sous pression réduite. On sépare la l-hydroxycyclopentylphénylcétone comme fraction bouillant de 92 à 940 C sous une pression de 0,15   mm.   

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de composés de formule: EMI3.1 et de leurs sels d'addition, caractérisé en ce que l'on chauffe une cétimine de formule: EMI3.2 ou un de ses sels d'addition; dans lesquelles formule A est un groupe alcoylène inférieur séparant les groupes auxquels il est fixé par au moins deux atomes de carbone; R est un groupe alcoyle inférieur, et A et R ensemble contiennent au total moins de 6 atomes de carbone.

   SOUS -REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la cétimine est utilisée sous forme de sel d'addition que l'on conduit la réaction dans un solvant ayant un d'acide. point d'ébullition élevé.