CH484120A

CH484120A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

Info

Publication number: CH484120A
Application number: CH1696269A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Kuehnis; Rolf Dr Denss
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1967-07-12
Filing date: 1967-07-12
Publication date: 1970-01-15
Also published as: CH484115A; CH484119A; CH484121A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel 1:
EMI1.1
in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2-(N-Alkanoylanilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoyfrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2.(N-Allyl-ani- lino)-äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Benzoyläthyl- oder Cinnamylrest, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und antitussive Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index besitzen.

Die analgetische Wirkung überwiegt bei den Verbindungen, die in R1 einen Phenylkern enthalten, während die Verbindungen mit einer definitionsgemässen Alkylgruppe als R1 hauptsächlich antitussiv wirken. Die Verbindungen der Formel I und der Säureadditionssalze eignen sich deshalb als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese oder des Hustenreizes. Ihre Anwendung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.

Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II:
EMI1.2
in welcher R2 die oben erwähnte Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III: R1XH (III) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Aceton, Äthylacetat oder Dimethylformamid. Gewünschtenfalls wird die Umsetzung durch Zusatz säurebindender Mittel, wie z. B. Kaliumcarbonat, und/oder Kaliumjodid beschleunigt. Als reaktionsfähige Ester eignen sich insbesondere Halogenwasserstoffsäureester, wie Bromide, Chloride und Jodide, weiter Arylsulfonsäureester, z. B. p-Toluolsulfonsäureester.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten orga nischen Flüssiglieit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.

Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen.

Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der FormelI kann z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1 ,5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.

Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht.

Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines Piperidinderivates der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Besonders für die Behandlung des Hustens kommen ferner auch Lutschtabletten sowie nichteinzeldosierte Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
1,1 g 4-(2-Propinyl) - isonipecotinsäure - äthylester werden mit 2,2 g 2-Phenyläthylbromid, 5 g Natriumcarbonat und 0,1 g Natriumjodid in 40 ml Aceton 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtergut mit Aceton nachgewaschen, das Filtrat eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der l-(2-Phenyl- äthyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 150 bis 1570/0,06 Torr. Das daraus mit ätherischer Chlorwasserstofflösung hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 212-2130.

In analoger Weise werden erhalten: I-[2-(N-Phenylpropionamido)-äthyll-4-(2-propinyl)- isonipecotinsäure-äthylester,
Fumarat Smp. 127-1290; 1 -(2-Anilinoäthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin- säure-äthylester, Fumarat Smp. 122-1230; 1- (2-Benzoyläthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin- säure-äthylester, Fumarat Smp. 116-1180; 1 -(3 -Phenylpropyi)-4-(2-propinyl) -isonipecotin- säure-äthylester, Kp. 1101120/0,05 Torr,
Fumarat Smp. 1530;
1 Octyl4 (2-propinyl) isonipecotinsäu, re¯ äffiylester, Kp. 128 bis 1350/0,02 Torr, Fumarat
Smp. 119-1200.

Der 4-(2-Propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt: a) In einem 750-ml-Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 22,8 g Brombenzol in 180 ml abs. Äther unter Rühren 2,03 g in kleine Stücke zerschnittener und mit Petroläther gewaschener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 21/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 35,4 g Triphenylmethan in 150 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet.

Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 42,3 g l-Benzyloxycarbonyl-isonipecotinsäure äthylester (hergestellt durch Umsetzung von Isonipecotinsäure-äthylester mit Chlorameisensäure-benzylester in Gegenwart von 1n Natriumbicarbonatlösung) in 50 ml abs. Äther bei 280 zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschlie ssend mit 18,0 g Propargylbromid (3-Brompropin) in 50 ml abs. Äther auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 21/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer fast bis zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in 500 ml Ather aufgenommen und dreimal mit 2n Salzsäure ausgezogen. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand über Nacht stehengelassen, wobei das Triphenylmethan auskristallisiert.

Dann wird das ganze Gemisch in kaltem Methanol suspendiert, das Triphenylmethan abgenutscht, das Filtrat eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der l-Benzyloxycarbonyl -4- (2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester geht bei 170-1920/0,07 Torr über. b) 8,0 g 1 - Benzyloxycarbonyl-4-(2-propinyl) - iso- nipecotinsäure-äthylester werden mit 40 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 9 ml abs. Äther in einem 100-ml-Rundkolben mittels Magnetrührer 2 Stunden gerührt. Die am Anfang starke Kohlendioxidentwicklung lässt allmählich nach. Dann wird die Reaktionslösung im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in 6n Salzsäure aufgenommen. Die salzsaure Lösung wird mit Äther ausgezogen, dann unter guter Kühlung mit konz.

Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird getrocknet, eingedampft und der zurückbleibende 4-(2-Propinyl)-iso- nipecotinsäure-äthylester sofort weiter umgesetzt.

Analog a und b lassen sich auch andere niedere Alkylester der 4-(2-Propinyl)-isonipecotinsäure herstellen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der Formel 1: EMI2.1 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2-(N-Alkanoylanilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2-(N-Allylanilino) äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Benzoyläthyl- oder Cinnamylrest und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II: EMI3.1 in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III:

Rs-OH (III) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.