CH484121A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel   1:   
EMI1.1     
 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine   2-(N-Alkanoyi    anilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den   2-Anilinoäthyl-,    2-(N-Allylanilino)-äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-,   2-Benzoyl-äthyl- oder    Cinnamyl-rest, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und antitussive Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index, besitzen.

   Die analgetische Wirkung überwiegt bei den Verbindungen, die in R1 einen Phenylkern enthalten, während die Verbindungen mit einer definitionsgemässen Alkylgruppe als   R1    hauptsächlich antitussiv wirken.



  Die Verbindungen der Formel I und der Säureadditionssalze eignen sich deshalb als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese oder des Hustenreizes.



   Ihre Anwendung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.



   Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze lassen sich herstellen, indem man eine l-substituierte   4-(2-Propinyl)-isonipecotinsäure    der Formel II:
EMI1.2     
 in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in einen niederen Alkylester überführt und gewünschtenfalls letzteren in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure umwandelt. Beispielsweise setzt man eine Carbonsäure der Formel II mit einem niederen Diazoalkan, insbesondere Diazomethan, oder in Gegenwart eines   wasserabspaltenden    Mittels, wie z. B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem niederen Alkanol um.

   Nach einer Variante der Veresterung führt man die Carbonsäure der Formel II zunächst in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat über und setzt letzteres, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, mit einem niederen Alkanol um. Zum Beispiel erhält man durch Erwärmen der Carbonsäure mit Thionylchlorid das entsprechende Carbonsäurechlorid-Hydrochlorid, das beim Kochen mit einem niederen Alkanol das Hydrochlorid des entsprechenden niederen Alkylesters liefert. Gemäss einer andern Variante der Veresterung führt man die Carbonsäure der Formel II zunächst in ein Metallsalz, insbesondere ein Alkalimetall-, Silberoder Bleisalz, über und setzt dieses mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols, z. B. mit einem niederen Alkylhalogenid, niedern p-Toluolsulfonsäure alkylester oder Dimethylsulfat, um.

   Gegebenenfalls wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt und durch Erhitzen vervollständigt.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salze ab.



   Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen.



   Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der Formel I kann z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder   1,5-Naphthalindisulfon-    säure verwendet werden.



   Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseineinheitsformen, wie Dragees, Kapseln Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines Piperidinderivates der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Besonders für die Behandlung des Hustens kommen ferner auch Lutschtabletten sowie nichteinzeldosierte Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen in Betracht.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel   T.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
3,0 g l-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotonitril werden mit 30 ml konz. Salzsäure 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Salzsäure unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser abgelöst. Die wässrige Lösung wird zweimal mit   Ather    gewaschen, hierauf mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt, erneut mit Äther extrahiert und schliesslich mit konz. Salzsäure angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Die zurückbleibende, rohe l-(2-Phenyläthyl)4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure wird mit   30ml    Thio  nylcllorid    2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 20 ml abs.

   Benzol versetzt und wiederum eingedampft. Das erhaltene, rohe    1 -(2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)- isonipecotinoyl-chlorid-hydrochlorid    wird mit   30ml    abs.   Äthanol    3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit   Ather    extrahiert. Die vereinigten   irtherlösungen    werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man den   1-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl-      isonipecotinsäure-athylester    (Kp.   139-1430/0,08    Torr, erhält, der mit Chlorwasserstoff in Äther in das Hydrochlorid vom Smp.   212-2130    übergeführt wird.



   In analoger Weise werden der
1-(3 -Phenylpropyl)-4-(2-propinyl) isonipecotinsäure-äthylester, Kp.   17e1720/0,05    Torr, Fumarat Smp.   153 ,    und der    1-n-Octyl4-(2-propinyl)-    isonipecotinsäure-äthylester, Kp.   128-135010,02    Torr, Fumarat Smp.   119-1200    erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der Formel: EMI2.1 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2-(N-Alkanoyl-ani- lino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2-(N-Allyl-anilino)-äthyl-, 2-Phenoxy-äthyl-, 2-Benzoyläthyl- oder Cinnamyl-rest, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine l-substituierte 4-(2-Propinyl)isonipecotinsäure entsprechend der Formel IT, EMI2.2 in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon,

   in einen niederen Alkylester überführt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.