CH485648A

CH485648A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen

Info

Publication number: CH485648A
Application number: CH887169A
Authority: CH
Inventors: Emilio Dr Kyburz; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-11-08
Filing date: 1966-11-08
Publication date: 1970-02-15
Also published as: CH486416A; AT285575B; AT285574B; CH485649A; CH486418A; CH486417A; AT285566B

Description

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen 5H-Dibenzo [a, d] cycloheptene und 10, 11-Dihydro- SH-dibenzo [a, d] cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als antidepressiv wirkende Psychopharmaka bekannt, z. B. 10, 11-Dihydro-5- (3'- dimethylaminopropyliden)-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten u nd 1 0, 1 1-Dihydro-5-(3'-methylami nopropyliden)-5H-di- benzo [a, d] cyclohepten.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass tricyclische Amine der Formel
EMI1.1
in der Hal Chlor oder Fluor, R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe bedeutet, sowie die im aromatischen Teil durch weitere Chlor-oder Fluoratome substituierten Derivate davon, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanzgruppe durch die Anwesenheit eines Chlor-oder Fluoratoms in l-Stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und stark verminderte Toxizität auszeichnen. Als besonders verteilhaft ist die fehlende oder nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen.

Diese Verbindungen zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wir kungen auf das Nervensystem aus. So sind narkose potenzierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige und lokalanästhetische Wirkungen festgestellt worden.

Die Verbindungen der obigen Definition bilden geo- metrische Isomere. Auch diese Isomere zeigen die vorstehend erwähnten überragenden Eigenschaften. Sie werden im folgenden als -bzw./ ?-Isomere bezeichnet.

Von den Chlor-bzw. Fluor-Substituenten im aromatischen Teil ist Chlor bevorzugt. X ist vorzugsweise eine unsubstituierte Äthylen-oder Vinylengruppe, kann aber auch eine durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor-oder Bromatom, substituierte Vinylengruppe darstellen. Besonders interessant sind z.

B. : 1-Chlor-5- (3'-dimethylaminopropyliden)- 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten (insbesondere dessen j'-Isomeres), 1-Chlor-5- (3'-methylaminopropyliden)-
5H-d ibenzo [a,d]cyclohepten (insbesondere dessen s-lsomeres), 1-Chlor-10, 11-dihydro-5- (3'dimethylamino- propyliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten (insbesondere dessen ss-Isomeres), 1-Chlor-10 (bzw. 11)-brom-5-(3'-dimethylamino propyliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten und
1, lO (bzw. 11)-Dichlor-5- (3'-dimethylamino- propyliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel I, sowie von den oben genannten Derivaten dieser Verbindungen und ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
in der Hal, R, und X die oben gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole Yl und Y2 ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet, die im aromatischen Teil in gleicher Weise wie die Verbindungen der Formel I substituiert sein kann, dehydratisiert. Erwünschtenfalls werden die Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert, und erwünschtenfalls wird eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz übergeführt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind Verbindungen der Formel II, in denen Yl eine Hydroxylgruppe und Yg Wasserstoff darstellen.

Die erfindungsgemässe Dohydratisierung wird zweckmässig unter Verwendung von Mineralsäuren, wie Chloroder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wässrigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in äthano- lischer Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch durch Erwärmen, z. B. bei SOi C bis Rückflusstcmperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatiur, mit clinem hochsiedenden, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z. B.

Acetylchlorid, Essigsäurean- hydrid, Trifluoressigsäurcanhydrid, Schwefelsäure oder Phosphoroxichlorid, p-Toluolsulfochlorid, Zinkchlorid oder Kauumbisulfat, z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Chloroform oder Me thylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Das in der obigen Umsetzung eingesetzte Carbinol der Formel 11 kann z. B. in an sich bekannter Weise durch Umsetzen des entspredhenden tricyclischen 5 Ketons mit geeigneten Grignardverbindungen erhalten werden.

Carbinole der Formel 11, in denen Yl Hydroxyl und Yg Wasserstoff darstellen, werden zweckmässig wie folgt erhalten :
Falls ein Carbinol der Formel II, in der Ri Methyl bedeutet, hergestellt werden soll, setzt man ein ent- sprechendes tricyclisches 5-Keton direkt z. B. mit Di methylaminopropylmagnesiumchlorid um und hydroly- siert anschliessend das Reaktionsprodukt. Bedeutet R, Wasserstoff, so empfiehlt es sich, MeChylbenzyl-amino- propylmagnesiumchlorid als Reagenz für die Umsetzung zu verwenden.

Nach beendigter Umsetzung und anschlie- ssender Hydrolyse setzt man das entstandene Produkt mit Chlorameisensäureäthylester um und hydrolysiert anschliessend die entstandene 5-Hydroxy-5- [3'- (methyl- carbäthoxy-amino)-propyl]-Verbindung, wobei eine spontane Decarboxylierung unter Bildung der entspre- chenden 5-Hydroxy-5- (3'-methylaminopropy !)-Verbin- dung eintritt.

Carbinole der Formel II, in denen umgekehrt Y1 Wasserstoff und Y-) Hydroxyl bedeuten, erhält man beispielsweise dadurch, dass man ein entsprechendes tricyclisches 5-Keton mit Äthylmagnesiumbromid umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert. Die entstandene 5-Hydroxy-5-Äthyl-Verbindung wird mit Acetylchlorid dehydratisiert und anschliessend mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid behandelt. Es entsteht eine 5-Hy droxy-5- (1'-hydroxyäthyl)-Verbindung, welche mit wäss- riger Schwefelsäure zu der entsprechenden 5-AcetylW Verbindung dehydratisiert wird. Durch Behandeln mit Formaldehyd und Methyl-bzw. Dimethylaminhydro- chlorid erhält man eine 5- (Methyl- bzw.

Dimethylamino- propionyl)-Verbindung, die nach Reduktion mit Natriumborhydrid in das entsprechende Carbinol übergeht.

Erhaltene, unsymmetrisch substituierte Verbindungen der Formel I und deren Salze können in ihre geometri- schen Isomeren, das hei#t &alpha;- und ss-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt.

Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus s einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch, z. B. Methanol/Diäthyläther.

Die Erfindung erfasst, wie gesagt, auch die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhaltenen tricyclischen Amine. Solche Salze sind bei- spielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Siiuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffc, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgier- mittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffers. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel I
10 g 1-Chlor-10, 1 (3'-dimethylamino- propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten werden mit 50 ml Äthanol und 11 ml 30 ige äthanolische Salzsäure 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft und anschliessend aus Methanol/Ather umkristallisiert Man erhält 1-Chlor-10, 11-dihydro-5- (3'-dimethylaminopropy- liden)-SH-d, ibenzo [a, d] cyclohepten-hydrochlorid, das bei 208 bis 210 C schmilzt.

Diese Verbindung stellt ein Gemisch der beiden geometrischen Isomeren u + 3 in Verhältnis 1 : 1 dar. Das Isomerengemisch wird nochmals aus Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhält das ss-Isomere mit Schmelzpunkt 222 bis 225 C. Aus der Mutterlauge kristallisiert das a-Isomere aus. Schmelzpunkt 202 bis 206 C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Chlor-10, 1 1-dsihydro-5-(3'-dimethylamino- propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten wird wie folgt hergestellt :
86, 6 g Güman-Legierung oder Magnesiumspäne werden in 800 ml absolutem Äther mit einer Spur Jod unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 390 g Dimethyl- aminopropylchlorid in 500 ml absolutem Tetrahydro- furan eingetropft. Es wird weitere 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt.

Zu der erhaltenen, auf 15 C abgekühlten Suspension wird innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 242, 7 g 1-Chlor-10, 1 I-dihydro-SH- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und das Ganze noch 12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reak tionsgemisch wird anschliessend auf 153 C abgekühlt und mit 500 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydro lysiert. Das Ganze wird filtriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der zurückbleibende gelbe Rohstoff wird aus 6000 ml hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1-Chlor-10, 11-dihydro-5- (3'-dimethylamino- propyl)-5-hydroxy-5 H-dibenzo [a, d] cyclohepten, das bei 131 bis 132 C schmilzt.

Beispiel 2
10 g 1-Chlor-5- (3'-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy- 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten werden in 50 ml absolutem Äthanol und 11 ml 30 % ige äthanolischer Salzsäure 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit Äther gewaschen und mit 2n Natron lauge alkalisch gestellt. Die Lösung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Man erhält l Chlor-5-(3'-dimethylamino- propyliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, als ein zähes nul. Diese Verbindung stellt ein Gemisch der beiden Isomeren im Verhältnis etwa 1 : 1 dar. Das Hydrochlorid schmilzt bei 193 bis 194 C.

Die Anreicherung des fl-Isomeren gelingt durch Umkristallisation des genannten Hydrochlorids aus Me thanol/Äther. Ein 75 % iges Produkt zeigt ein Schmelzpunkt von 212 bis 219"C, während ein 94% iges Produkt bei 216 bis 221 C schmilzt. Aus der Mutterlauge gewinnt man das -Isomere als 97, 8 ö igess Produkt mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 110 C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Chlor-5- (3'-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy- 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten wird wie folgt hergestellt :
17 g Magnesium und 85 g Dimethylaminopropylchlorid werden nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise miteinander umgesetzt. Die entstandene Grignardverbindung wird dann mit einer Lösung von 52 g 1-Chlor-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Die Aufarbei- tung geschieht in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben. Man erhält 1-Chlor-5-(3'-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy- SH-dibenzo [a, d] cyclohepten vom Schmelzpunkt 134 bis 136 C.

Das daraus hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanot/Äther bei 226 bis 227 C.

Beispiel 3
15 g 1-Fluor-10, 11-dihydro-5- (3'-dimethylaminopro- pyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten werden mit 100 ml absolutem Äthanol und 12 ml 30%iger äthano- lischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die Aufarbeitung erfolgt ine der gleichen Weise wie im Beispiel 1 angegeben.

Man erhält 1-Fluor-10, 11-dihydro-5- (3'-dimethylamino- propyliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Me thanol/Äther bei 187 bis 200 C schmilzt. Die Verbin- dung stellt ein Gemisch der beiden &alpha;- und ss-Isomeren dar.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Fluor-10, 1 -dihydro-5- (3'-dimethylamino- propyl)-5-hydToxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten wird wie folgt hergestellt :
14, 8 g pulverisiertes Phthalsäureanlhydrid, 18, 5 g o-Fluorphenylessigsäure und 0, 5 g frisch geschmolzenes Natriumacetat werden 3 Stunden auf 235 bis 240 C geheizt und das entstehende Wasser abdestilliert. Das hoisse Reaktionsgemisch wird in eine Reibschale geleert und pulverisiert. Das rohe Produkt wird aus Aceton/ Petroläther umkristallisiert. Man erhält o-Fluorbenzyli denphthalid, das bei 148 bis 151 C schmilzt.

72, 6 g o-Fluorbenzylidenphthalid, 55, 0 g roter Phosphor und 450 ml Jodwasserstoffsäure (d = 1, 75) werden in einer Argonatmosphäre 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 500 ml Wasser versetzt und filtriert. Der Rückstand wird mit 2n Natronlauge auf 803 C erwärmt und wieder filtriert. Die alkalische Lösung wird sauer gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende rohe Feststoff wird aus Aceton, tiefsiedendem Petrol äther umkristallisiert. Man erhält weisse Kristalle von 2- (o-Fluorphenyläthyl)-benzoesäure, die bei 93 bis 94 C schmelzen.

280 g Polyphosphorsäure wird auf 120 C erhitzt.

Es werden nun 70, 0 g 2-(o-Fluorphenyläthyl)-benzoe- säure in einer Argonatmosphäre auf einmal hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird anschliessend 3 Stunden bei 150 C gehalten. Das heisse Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden mit Wasser 2n Natriumhydroxyid und wiederum mit Wasser bis zu neutraler Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert.

Man erhält ein gelbes Öl, das beim Stehen allmählich kristallisiert. Es wird l-Fluor-10, 11-dihydro-5H- d, ibenzo [a, d] cyclohepten-5-on erhalten, das bei 64 bis 65 C schmilzt.

19, 1 g Gilman-Legierung und eine Spur Jod werden in 150 ml absolutem Äther suspendiert und mit 88 g Dimethylaminopropylchlorid in 200 ml Tetrahydrofuran wie im Beispiel 1 umgesetzt. Der entstandenen Suspension wird bei 20''C innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 50 g 1-Fluor-10, 11-dihydro-S ; H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on in 250 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Ganze wird noch 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und nach dem Erkalten mit gesättigter Am moniumchloridlösung hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, mit Methylenchlorid nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter ver mindertem Druck eingedampft.

Man erhält rohes I-Ftuor-10, 11-dihydro-5-(3'-dimethylaminb propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, das aus hochsiedendem Petroläther kristallisiert. Smp.

115 bis 117 C.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Fluor-10, 11-dihydro-5- (3'-dimethylamino- propyl+)-5-dihydToxy-5 H-dibenzo [a, d] cyclohepten kann auch wie folgt hergestellt werden :
20 ml flüssiger Ammoniak wird mit einer Lösung von 5 g 1-Fluor-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo hepten-5-on in 18 ml absolutem Toluol versetzt und nach Zusatz von 1, 12 g Natrium 1 Stunde gerührt.

Es werden anschliessend 5, 7 g Dimethylaminopropyl- chlorid in 20 ml Toluol zugesetzt und eine weitere Stunde gerührt. Nach Abtreiben des Ammoniaks werden 10 ml Wasser zugetropft und das Ganze mit Äther extrahiert. Nach Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man l-Fluor-10, 11-dihydro-5-(3'-dimethylaminopropyl)- 5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, das bei 119 bis 121 C schmilzt.

Beispiel 4 11, 9 g 1-Chlor-10fbzw. l l)-brom-5-(3'-dimethyl- aminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten werden in 100 ml äthanolischer, 32%iger Salzsäure während 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohgemisch, bestehend aus den a-und/ ?-Isomeren von 1-Chlor-10 (bzw. 11)-brom-5-(3'dimerhylarï} ino- propyliden)-5 H4ibenzo [a, d] cyclohepten hydrochlorid erhalten wird. Dieser wird in Wasser gelöst, durch Zu- gabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an der 30fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, mit methanolischer Salzsäure angesäuert und erneut eingedampft. Aus Aceton kristallisiert reines 1-Chlor-10 (bzw. 11)-brom-5- (3'-dimethylamino- propyliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten hydrochlorid, das aus 96, 5% a-lsomerem und 3, 5 %, A-Isomerem besteht und bei 221 bis 224 C schmilzt. Das ss-Isomere kann aus der Mutterlauge gewonnen werden.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l-Chlor-10 (bzw. 11)-brom-5- (3'-dimethylamino- propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden :
21, 3 g 1-Chlor-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und mit einer Lösung von 14 g Brom in 40 ml Tetrachlor- kohlenstoff im Laufe von etwa 45 Minuten versetzt.

Während dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch mit einer 500-W-Lampe belichtet. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch 30 Minuten weiter belichtet, anschliessend 12 Stunden weiter gerührt und alsdann filtriert. Der feine Niederschlag wird mit Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene l-Chlor-10, 11-dibrom-10, 11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-on wird sofort in 300 ml Athanol suspendiert, mit einer Lösung von 5, 5 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt und während 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter ver mindertem Druck zur Trockne eingedampft, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natrumsulfat getrocknet.

Die trockene ätherische Lösung wird auf 500 ml eingeengt. Das zurückbleibende, kristalline 1-Chlor-10 (bzw. 11)-brom-SH-dibenzola, d]- cyclohepten5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei
125 bis 127 C.

2, 76 g Gilman-Legierung werden in 10 ml absolutem Äther mit einer Spur Jod und ein paar Tropfen Methyl- jodid erhitzt. Anschliessend wird innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 10, 5 g Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Darauf wird eine Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt.

Zu der erhaltenen, auf 0 bis 5 C abgekühlten Suspeno sion wird innerhalb 40 Minuten eine Lösung von 17, 3 g l-Chlor-10 (bzw. 11)-brom-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und das Ganze noch 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und anschliessend filtriert. Der Rückstand wird mit Äther nachgewaschen. Die kombinierten Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das rohe
1-Chlor-10 (bzw. 11)-brom-5- (3'-dimethylamino- propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclehepten schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 150 ml hochsiedendem Petroläther bei 117 bis 118 C.

Beispiel 5
25 g 1, 10 (bzw. 11)-Dichlor-5-(3'-dimethylamino propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten werden mit 100 ml absolutem Äthanol und 150 ml äthanolischer, 30%iger Salzsäure während 15 Sunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der Methylenchloridauszug wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält
1, 10 (bzw. 11)-Dichlor-5-(3'-dimethylamino propyliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten als ein gelbes Öl. Dieses Öl wird zur Reinigung in Benzol aufgenommen und an 200 g Aluminiumoxid (Aktivierungsstufe II) filtriert.

Das erhaltene Produkt stellt ein Gemisch der a-und/3-Isomere im Verhältnis von etwa 1 : 1 dar. Durch Überführen dieses Produktes in das entsprechende Hydrochlorid und Umkristallisieren aus Aceton fällt zuerst ein Produkt vom Schmelzpunkt 222 bis 224 C aus, das aus 94% des a-Isomeren und 6 % des ss-Isomeren von
1, 10 (bzw. 11)-Dichlor-5-(3'-dimethylamino propyliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten hydrochlorid besteht. Aus der Mutterlauge gewinnt man ein Produkt mit t Schmelzpunkt 132 bis 140 C bestehend aus 17 zoo a-Isomeren und 83 % ss-Isomerem. Dunch wiederholte Kristallisationen ist eine weitere Anreicherung des ss-Isomeren möglich.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte
1, 10 (bzw. l l)-Dic'hlor-5- (3'-dimethylamino- propyl)-5-hydroxy-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten wird wie folgt hergestellt t : 51, 6 g 1-Chlor-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Unter Erwärmen auf etwa 60 C und Belichten mit einer 500-W-Lampe wird innerhalb 10 Minuten eine 18 % ige Lösung (Gewicht pro Volumen) von Chlor in, Tetra- chlorkohlenstoff eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten belichtet und anschliessend abgekühlt.

Das auskristallisierende 1, 10, 11-Trichlor-10, 11- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on wird abfil- triert, getrocknet, dann sofort in 760 ml Athanol gelöst und mit 33 g Kaliumcarbonat und 30 ml Wasser versetzt.

Das Ganze wird 8 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform aufgenom men. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Umkristalli- sieren aus Äthanol erhält man 1, 10 (bzw. 11)-Dichlor SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on als lange Nadeln, die bei 143 bis 140 C schmelzen.

6, 04 g Gilman-Legierung werden in 20 ml absolutem Äther mit einer Spur Jod und einem Tropfen Methyl jodid erhitzt. Anschliessend wird eine Lösung von 21, 9 g Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 2 Stunden auf 50 C erhitzt.

Nach dem Abkühlen auf 0'C wird eine Lösung von 33 g 1, 10 (bzw. 11)-Dichlor-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten5-on in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran, innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann auf 0 C abgekühlt, mit 100 ml einer kalt gesättigten Ammonium chloridlösung versetzt und anschliessend filtriert. Der Rückstand wird mit Äther nachgewaschen. Die kombinierten Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther 1, 10 (bzw. 11)-Dichlor-5-(3'-dimethylaminopropyl)- 5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, Schmelzpunkt 92 bis 94 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel EMI5.1 in der Hal Chlor oder Fluor, R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X eine Athylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein, Halogenatom substituierte Vinylengruppe bedeutet, oder von in den aromatischen Ringen weitere Chlor-oder Fluoratome tragenden Derivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.2 in der eines der Symbole Y, und Ys ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet, die im aromatischen Teil in gleicher Weise wie die Verbindun- gen der Formel I substituiert sein kann, dehydratisiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennr zeichnet, dass man eine 1-Chlor-bzw. 1-Fluorverbindung der Formel II einsetzt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel 11 einsetzt, in der der Substituent in l-Stellung ein Chloratom darstellt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel 11 einsetzt, in der X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch Brom oder Chlor substituierte Vinylengruppe darstellt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Chlor-5- (3'-dime'ihylamino- propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten dehydra- tisiert.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die geometrischen Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

8. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Chlor-10, 11-dihydro-543'-di- methyaminopropyl)-5-hydroxy-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten dehydratisiert.

9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die geometrischen Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

10. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Chlor-10 (bzw. l l)-brom-5- (3'- dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibe. nzo [a, d] cyclohepten dehydratisiert.

11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die geometrischen Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

12. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichniet, dass man 1, 10 (bzw. 11)-I7chlor-5- (3'-di- methylaminopropyl)-5-hydroxy-SH-dibenzo [a, dlcyclo- hepten dehydratisiert.

13. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die geometrischen Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.