CH529716A

CH529716A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen

Info

Publication number: CH529716A
Application number: CH1838070A
Authority: CH
Inventors: Emilio Dr Kyburz; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-11-08
Filing date: 1966-11-08
Publication date: 1972-10-31
Also published as: CH529715A

Description

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen 5H-Dibenzo[a,d]cycloheptene und 10,11 -Dihydro-5H-di- benzo[a,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5 Stellung sind bereits als antidepressiv wirkende Psychopharmaka bekannt, z. B. 10,11 -Dihydro-5-(3' -dimethylaminopro- pyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 10,11 -Dihydro-5- (3' -methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass tricyclische Amine der Formel
EMI1.1
in der X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe und Hal Chlor oder Fluor bedeutet, oder die entsprechenden 5-Methylaminopropylidenverbindungen, sowie die in den aromatischen Ringen weitere Chlor- bzw. Fluoratome tragenden Derivate davon, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betreffenden Substanzgruppen durch die Anwesenheit eines Chlor- oder Fluoratoms in 1-Stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und stark verminderte Toxizität auszeichnen. Als besonders vorteilhaft ist die fehlende oder nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Diese Verbindungen zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus.

So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige und lokalanästhetische Wirkungen festgestellt worden.

Verbindungen gemäss obiger Definition mit einer exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung bilden geometrische Isomere. Auch diese Isomere zeigen die vorstehend erwähnten überragenden Eigenschaften. Sie werden im folgenden als a- bzw. ss-Isomere bezeichnet.

Von den Chlor- bzw. Fluor-Substituenten im aromatischen Teil ist Chlor bevorzugt. X ist vorzugsweise eine unsubstituierte Äthylen- oder Vinylengruppe, kann aber auch eine durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, substituierte Vinylengruppe darstellen. Besonders interessant sind z. B.: 1-Chlor- 10,11 -dihydro-5-(3' -methylaminopropyl)-5H-di- benzoEa,d]cyclohepten und 1-Chlor-5-(3' -methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cy- clohepten (insbesondere dessen fl-Isomeres).

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel I, sowie von den oben genannten Derivaten dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
in der R1 eine Methyl- oder eine Benzylgruppe darstellt, die im aromatischen Teil in gleicher Weise wie die Verbindungen der Formel I substituiert sein kann, oder eine entsprechende N,N-Dimethyl- bzw. N-Methyl-N-benzyl-aminopropyliden- verbindung mit einem Halogenameisensäureester oder einem Halogencyan umsetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert und decarboxyliert. Erwünschtenfalls werden Isomere aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert, und erwünschtenfalls wird eine erhaltene Base in ein Salz überführt.

Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die obige Ausgangsverbindung mit einem Halogencyan, bevorzugt mit Bromcyan, umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Äther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches durchgeführt. Die entstandene N-Cyan-N-methylamino-Verbindung wird anschliessend in alkalischem oder saurem Medium in an sich bekannter Weise hydrolysiert, wobei die entsprechende Monomethylamino-Verbindung je nach dem verwendeten Hydrolysierungsmedium als Base oder Säureadditionssalz gebildet wird.

Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung mit einem Halogenameisensäureester behandelt und das entstandene Carbamat hydrolysiert. Der alkoholische Anteil des einzusetzenden Halogenameisensäureesters leitet sich bevorzugt von folgenden Alkoholen ab: einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol; Phenol; oder einem niederen Phenylalkanol, z. B. Benzylalkohol. Das Halogenatom stellt zweckmässig Chlor dar. Die Umsetzung mit dem Halogenameisenester erfolgt zweckmässig in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel wie Xylol oder Toluol und bei einer Temperatur zwischen etwa 50 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei Rückflusstemperatur. Die anschliessende Hydrolyse kann unter alkalischen oder sauren Bedingungen, z.

B. mit Hilfe von Kaliumhydroxid in Butanol oder von Bromwasserstoff in Eisessig, und bei einer Temperatur zwischen etwa 50 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindungen können auf vielen Wegen erhalten werden. Eine Methode besteht im Umsetzen des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons mit geeigneten Grignard-Verbindungen. Die tricyclischen 5-Ketone sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich.

Man kann z. B. ein entsprechendes tricyclisches 5-Keton mit Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid oder N-Methyl N-benzylaminopropylmagnesiumchlorid umsetzen und anschliessend das Reaktionsprodukt hydrolysieren.

Die erhaltene Verbindung der Formel
EMI2.2
in der R1, X und Hal die oben gegebene Bedeutung haben, sowie die im aromatischen Teil in gleicher Weise wie die Verbindungen der Formel I substituierten Derivate davon, können durch Reduktion in die exocyclisch gesättigten Verbindungen der Formel II übergeführt werden. Die Reduktion lässt sich zweckmässig mit nascierendem Wasserstoff, z. B.

Zink in Eisessig, durchführen. Ein anderes, sehr geeignetes Reduktionsmittel ist Jodwasserstoffsäure. Durch Behandeln einer Verbindung der Formel III mit Jodwasserstoffsäure, insbesondere in Anwesenheit von rotem Phosphor, gelangt man besonders glatt zu solchen Verbindungen der Formel II, welche in 10,11-Stellung gesättigt sind. Bei der Reduktion arbeitet man bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Essigsäure oder Essigsäureanhydrid und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel III führt zu den entsprechenden Verbindungen mit einer exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung, welche ebenfalls im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden können.

Diese Dehydratisierung wird zweckmässig unter Verwendung von Mineralsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wässrigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch durch Er wärmen, z. B. bei 50 bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, mit einem hochsiedenden, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z. B. Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Schwefelsäure oder Phosphoroxichlorid, p-Toluolsulfochlorid, Zinkchlorid oder Kaliumbisulfat, z.

B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Chloroform oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwi schen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die exocyclisch gesättigten Ausgangsverbindungen der Formel II können auch durch Umsetzen des entsprechenden, tricyclischen 5-Halogenids mit z. B. einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid hergestellt werden. Sie ist besonders geeignet für die Darstellung von solchen Verbindungen der Formel II, die gleichzeitig eine Doppelbindung in 10,11 Stellung tragen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird das entsprechende, tricyclische 5-Chlorid entweder in fester, fein pulverisierter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. in absolutem Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, in eine Suspension von z. B. Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in einem der vorstehend genannten, indifferenten Lösungsmittel eingetragen. Die Umsetzung wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen, bevorzugt unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Behandeln mit wässriger Ammoniumchloridlösung.

Das obige tricyclische 5-Halogenid kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Reduktion des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons und anschliessende Halogenierung der entstandenen 5-Hydroxy-Verbindung gewonnen werden.

Erhaltene, unsymmetrisch substituierte Verfahrensprodukte, die eine exocyclische Doppelbindung tragen, und deren Salze können in ihre geometrischen Isomeren, d. h. a- bzw.

ss-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch, z. B. Methanol/Diäthyläther.

Die Erfindung erfasst, wie gesagt, auch die Herstellung der Säureadditionssalze der vorliegenden Verfahrensprodukte. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure. Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstottsäure oder Schwefelsäure.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1
Zu einer Lösung von 55 g Bromcyan in 500 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 102,5 g 1-Chlor-10,11-dihydro- 5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 500 ml Methylenchlorid eingetropft. Das Ganze wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend auf Eiswasser gegossen. Die Methylenchloridphase wird mit 2n Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand stellt ein gelbes Öl dar, dass aus Äther kristallisiert wird. Man erhält 1-Chlor-10,11-dihydro-5-(3-N-cyan-N- methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Schmelzpunkt 69-71" C. Diese Verbindung kann nach Auflösung in Benzol/Äther an 500 g Silicagel chromatographisch weiter gereinigt werden.

Ein Gemisch von 650 g 1-Chlor-10,11-dihydro-5-(3-N cyan-N-methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 4000 ml Eisessig, 2000 ml Wasser und 1000 ml konzentrierter Salzsäure werden 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit 20 000 ml eiskaltem Wasser verdünnt und mit 5000 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Ganze wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und die entstehende Fällung in Methylenchlorid aufgenommen. Durch Einengen der Methylenchloridlösung entsteht ein braun-rotes Öl, dass durch Zugabe von methanolischer Salzsäure in das kristalline 1-Chlor- 10,11 -dihydro-5-(3-methylaminopropyl)- 5H-dibenzocyclo[a,d]h eptenhydrochlorid übergeht.

Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol/ Äther bei 168-169 C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Chlor-10,1 1- dihydro-5-(3 -dimethylaminopropyl) -5H- dibenzo[a,d]cyclo- hepten wird wie folgt hergestellt:
86,6 g Gilman Legierung oder Magnesium-Späne werden in 800 ml absolutem Äther mit einer Spur Jod unter Rück flussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 390 g Dimethylaminopropylchlorid in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Es wird weitere 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt.

Zu der erhaltenen, auf 15 C abgekühlten Suspension wird innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 242,7 g 1-Chlor 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und das Ganze noch 12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 15 abgekühlt und mit 500 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Ganze wird filtriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen.

Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende gelbe Rohstoff wird aus 6000 ml hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1-Chlor- 10,1 1-dihydro-5-(3-dime- thylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das bei 131-132" C schmilzt.

500 g 1-Chlor- 10,11 -dihydro-5-(3 -dimethylaminopro- pyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 437 g roter Phosphor, 4000 ml Eisessig und 2160 ml 57 %ige Jodwasserstoffsäure werden in einer Argonatmosphäre während 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erwärmt. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat mit 2000 ml siedendem Wasser gewaschen und anschliessend auf 20 abgekühlt. Die sich abscheidenden Kristalle werden durch Dekantieren abgetrennt und die Mutterlauge unter vermindertem Druck eingeengt.

Die vereinigten Rückstände werden in 15 000 ml Wasser suspendiert, mit Eis gekühlt und unter Rühren mit konzentrierter Natronlauge auf pH 10-12 eingestellt. Die Lösung wird mit 4000 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung und Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2000 ml Äther aufgelöst, von unlöslichen Teilen abfiltriert und anschliessend wieder eingedampft. Man erhält gelbes, öliges 1-Chlor- 10,1 1-dihydro-5-(3-dimethyl- aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten. Das Hydrochlorid dieser Verbindung kristallisiert aus Aceton/Äther und schmilzt bei 149-153" C.

Beispiel 2
In einer Lösung von 2,1 g Bromcyan in 20 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 5,4 g 1-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden) -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid eingetropft. Das Ganze wird noch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit Wasser, 2n Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das rohe, gelbe 1-Chlor-5-(3-N-cyan N-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als ein Öl, das in Benzol gelöst und an 50 g Silicagel chromatographisch gereinigt wird.

Ein Gemisch von 4,4 g 1-Chlor-5-(3-N-cyan-N-methyl aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 40 ml Eisessig, 24 ml Wasser und 8 ml konzentrierte Salzsäure werden 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit Äther gewaschen und mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt. Diese Lösung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1 -Chlor-5 -(3 -methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cy- clohepten als rotes Öl. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 208-216" C und stellt ein Gemisch der beiden a- und ss-Isomeren dar.

Durch Umkristallisation aus Methanol/Äther erhält man das a-Isomere, Schmelzpunkt 218 bis 224 C.

Durch Kristallisation der Mutterlauge aus Aceton/Petrol äther tiefsiedend und Umkristallisation aus Methanol/Äther kann das ss-Isomere in über 95 %iger Reinheit gewonnen werden. Smp. 195-197" C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Chlor-5-(3 dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:
17 g Magnesium und 85 g Dimethylaminopropylchlorid werden nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise miteinander umgesetzt. Die entstandene Grignardverbindung wird dann mit einer Lösung von 52 g 1-Chlor-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Die Aufarbeitung geschieht in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben. Man erhält 1-Chlor-5-(3-dimethyl aminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Schmelzpunkt 134-136 C. Das daraus hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 226-227" C.

10 g 1-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H dibenzota,d]cyclohepten werden in 50 ml absolutem Äthanol und 11 ml 30 %ige äthanolischer Salzsäure eine Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit Äther gewaschen und mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt.

Diese Lösung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1-Chlor-5 (3dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cydohepten- hydrochlorid als ein zähes Öl. Diese Verbindung stellt ein Gemisch der beiden Isomeren im Verhältnis etwa 1:1 dar.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 193-194" C.

Beispiel 3
104 g Chlorameisensäureäthylester werden in 180 ml abs.

Benzol gelöst, auf 5" C gekühlt und unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 100 g 1-Chlor-10,I1-dihydro 5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 300 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird anschliessend 23 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die erhaltene Lösung wird nach dem Abkühlen mit 200 ml 2n Salzsäure und anschliessend dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die sauren wässrigen Auszüge werden nochmals mit 300 ml Benzol extrahiert und darauf mit Wasser neutral gewaschen. Die vereinigten Benzolauszüge werden unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 1-Chlor-10,11-dihydro5-(3-N-carbäthoxy-N-methyl-aminopropyl)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten als gelbes trübes Öl.

200 g 1-Chlor- 10,1 1-dihydro-5-(3 -N-3-carbäthoxy-N methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 181 g Kaliumhydroxid werden in 1200 ml n-Butanol in einer Argon-Atmosphäre 12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das n-Butanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Eiswasser geschüttet und zweimal mit je 1000 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden fünfmal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, nach Zusatz von Entfärbungskohle filtriert und eingeengt. Man erhält 1-Chlor 10,11 -dihydro-5-(3 -methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten als gelbes, leicht trübes Öl.

Durch Zugabe von methanolischer Salzsäure, geht diese Verbindung in das entsprechende Hydrochlorid über, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 168-169" C schmilzt.

Beispiel 4
5,5 g 1-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten werden in 15 ml Benzol gelöst und unter Kühlung in ein Gemisch von 5,06 ml Chlorameisensäure äthylester und 15 ml Benzol eingetropft (0-20" C). Das Gemisch wird anschliessend 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, auf Eis gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Äther werden die ätherischen Auszüge mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1-Chlor5-(3-N-carbäthoxy-N-methyl-aminopropyl)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten als ein gelbes Öl.

5,3 g 1-Chlor-5 -(3 -N-carbäthoxy-N-methyl-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 32 ml n-Butanol und 4,8 g Kaliumhydroxid in einer Argon-Atmosphäre 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die ätherische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Zugabe von methanolischer Salzsäure und Äther wird aus dem öligen Rückstand kristallines 1-Chlor-5-(3 -methylaminopropyl)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid ausgefällt. Die Verbindung besteht aus einem Gemisch zweier Isomeren im Verhältnis von etwa 2:3 und schmilzt bei 163-165 C.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Chlor-5-(3-di methyl-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
5,6 g Magnesiumspäne werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und mit einer Spur Jod und Methyljodid versetzt. Zu diesem Gemisch wird innerhalb etwa 20 Minuten eine Lösung von 26 g Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rückflussbedingungen eingetropft. Das Ganze wird noch 3 Stunden weiter gekocht. Nach Abkühlen auf 20 C wird innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 25,2 g 1,5-Dichlor-5H-dibenzo[a,dlcyclohepten in 250 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird anschliessend 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, abgekühlt und mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Ganze wird filtriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen.

Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1-Chlor-5-(3 -dimethylaminopropyl) -5H- dibenzocyclo[a,d]hepten als ein zähes Öl, das bei etwa 160 C/0,01 mm siedet.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel EMI5.1 in der Hal Chlor oder Fluor und X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe bedeutet, oder von entsprechenden 5-Methylaminopropylidenverbindungen, sowie von in den aromatischen Ringen weitere Chlor- oder Fluoratome tragenden Derivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.2 in der R1 eine Methyl- oder eine Benzylgruppe darstellt, die im aromatischen Teil in gleicher Weise wie die Verbindungen der Formel I substituiert sein kann, oder eine entsprechende N,N-Dimethyl- bzw. N-Methyl-N-benzyl-aminopropylidenverbindung mit einem Halogenameisensäureester oder einem Halogencyan umsetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert und decarboxyliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine 1-Chlor- bzw.

1-Fluor-Verbindung einsetzt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einsetzt, in der der Substituent in 1-Stellung ein Chloratom darstellt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einsetzt, in der X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch Brom oder Chlor substituierte Vinylengruppe darstellt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein 1-Chlor-10, 1 1-dihydro-5-(3 -N-R1-N-methyl-aminopropyl)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten einsetzt, worin R1 die Methyl- oder Benzylgruppe ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenameisensäureester einen niederen Alkylester oder Benzylester verwendet.

8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Chlorameisensäureäthylester verwendet.