CH490356A

CH490356A - Verfahren zur Herstellung von neuen 9B-10a-Steroiden

Info

Publication number: CH490356A
Application number: CH225469A
Authority: CH
Inventors: Harmen Reerink Engbert; Louis Scholer Hendrik Frederik; Westerhof Pieter
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-07-06
Filing date: 1965-07-06
Publication date: 1970-05-15
Also published as: CH475224A; CH485698A; CH485697A; CH483416A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 9¯-10&alpha;-Steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen #1-, #6- bzw. #1,6-Dehydroderivaten von 9-Steroiden der Formel I
EMI1.1
in der R ein Halogenatom, eine Hydroxv-eine veräther- te Hydroxy-oder eine Acyloxygruppe und R'eine Carbonylgruppe oder eine der Gruppen
EMI1.2
bedeuten, wobei R'eine Hydroxy-, eine verätherte Hy droxy-oder eine Acyloxygruppe, X Wasserstoff. ein Hatogenatom. eine Hydroxy-oder Acyloxygruppe, Y Wasserstoff.

eine Hydroxy-, eine verätherte Hydroxyoder eine Acyloxygruppe und Z Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkenyl-oder eine niedere Alkinylgruppe darstellen.

Ein durch das Symbol R dargestelltes Halogenatom ist vorzugsweise ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, ein durch das Symbol X dargestelltes Halogenatom vorzugsweise ein Fluoratom. Eine gegebenenfalls vorhandene verätherte Hydroxygruppe in 2-oder 17-Stellung ist bevorzugt eine aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Gruppe mit 1 - 10 C-Atomen. Als Beispiele seien genannt : Methoxy, Athoxy, Propoxy, tert.-Butoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy. Benzyloxy, Cyclopenten-(1)-yloxy, l'-¯thoxy-cyclopentyloxy und Tetrahydropyranyloxy.

Eine gegebenenfalls vorhandene Acyloxygruppe in 2-, 3-, 17-oder 21-Stellung leitet sich bevorzugt von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit 1 - 20 C-Atomen ab. Beispiele solcher Säuren sind : Ameisensäure. EssigsÏure, Pivalinsäure, PropionsÏure, ButtersÏure, CapronsÏure, ÍnanthsÏure, ÍlsÏure, PalmitinsÏure, StearinsÏure, BernsteinsÏure, MalonsÏure, BenzoesÏure. Die durch das Symbol Z dargestellten niederen Alkyl-, Alkenyl-und Alkinylgruppen enthalten vorzugsweise 1-5 C-Atome. Beispiele fur solche Gruppen sind Methyl. ¯thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl. Isobutyl. Amyl, Vinyl, Allyl, 1'-und 2'-Methallyl, ¯thinyl und Propargyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet. dass man entweder ein zip 10&alpha;-Steroid der Formel 1 in mindestens einer der Stelluneen I und 6 direkt dehvdriert oder ein in den Stellungen I bzw. 2 und/oder 6 bzw. 7 hatogeniertes Derivat einer Verbindune der Formel I dehydrohalogeniert.

F r die Dehydrierung konnen die aus der Normalreihe der Steroide bekannten Methoden Anwendung finden, beispielsweise die Behandlung mit Dehydrierungsmitteln. wie 2,3-Dichlor-oder 2,3-Dibrom-5.6-dicyanobenzochinon oder eine Reaktionsfolge von Bromierung und Dehydrobromierung. Eine #6-Doppelbindung kann weiter mittels Chloranil, eine A'-Doppelbindung auf mi krobiologischem Weg eingefuhrt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel I können durch Substituierung entsprechender in 2-Stellung unsubstituierter 9, 1Ox-Steroide hergestellt werden (vgl. die belgische Patentschrift Nr. 667 072).

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 9y, 10&alpha;-Ste- roide der Formel 1 sind hormonal oder antihormonal wirksam. So zeigt z. B. das 2¯-Fluor-17&alpha;-methyl-17¯-hy- droxy-9¯,10&alpha;-androsta-4,6-dien-3-on, das 2¯-Chlor-17&alpha;- -methyl-17¯-acetoxy-9¯, 10&alpha;-androsta-1,4,6-trien-3-on und das 2¯-Brom-17&alpha;-methyl-17¯-acetoxy-9¯,10&alpha;-androsta- -1,4,6-trien-3-on antigonadotrope Wirksamkeit und das 2¯-Chlor-9¯,10&alpha;-pregna-1,4, 6-trien-3.20-dion anti-androgene Wirksamkeit. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.

Beispiel I
400 mg 2¯-Fluor-17¯-hydroxy-9¯,10&alpha;-androst-4-en-3- -on wurden mit 500 mg Chloranil in 30 mi tert.-Butanol 16 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie wurden 125 mg 2¯ -Fluor-17¯-hydroxy-9¯,10&alpha;-androsta-4,6-dien-3-on erhal- ten. Schmelzpunkt 146 - 147¯, UV: @@@ax 287 nm ; E = 25 500, [&alpha;]D25 = -643¯ (in Dioxan).

Beispiel 2
Eine Mischung von 2. 0 g 2¯-Chlor-17&alpha;-methyl-17¯- -acetoxy-9¯, 10&alpha;-androst-4-en-3-on, 1.6 g 2,3-Dichlor-5, 6 -dicyano-benzochinon und 90 ml Dioxan. das 6. 5 Salz sauregas enthielt, wurde 90 Minuten bei 25 gerührt.

Nach üblicher Aufarbeitung wurden 1, 9 g Rohkristallisat erhalten, das aus Aceton-Isopropyläther kristallisiert reines 2¯-Chlor-17&alpha;-methyl-17¯-acetoxy-9¯,10&alpha;-androsta- -4, 6-dien-3-on. Schmelzpunkt : 172-173 , lieferte.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von #1-, #6- bzw. #1,6- Dehydroderivaten von 9, ¯,10α-Steroiden der Formel I EMI2.1 in der R ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine verätherte Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe und R1 eine Carbonylgruppe oder eine der Gruppen EMI2.2 bedeuten, wobei R2 eine Hydroxy-, eine verätherte Hydroxy-oder eine Acyloxygruppe, X Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe.

Y Wasserstoff, eine Hydroxy-, eine verÏtherte Hydroxyoder eine Acyloxygruppe und Z Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkenyl-oder eine niedere Alkinylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein 9¯,10α- Steroid der Formel I in mindestens einer der Stellungen 1 und 6 direkt dehydriert oder ein in den Stellungen 1 bzw.

2 und/oder 6 bzw. 7 halogeniertes Derivat einer Verbindung der Formel I dehydrohalogeniert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch. dadurch gekenn- zeichnet, dass man das 9JOx-Steroid durch Behandlung mit Chloranil oder 2.3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon in 6-Stellunedehvdriert.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Halo- gen-9, 10α-Steroid der Formel I als Ausgangsstoff verwendet.