Verfahren zur Herstellung von J - oder J \-6-1,2u-Methylen-19-nor-steroiden Unter den 1,2a-Methylen-19-nor-steroiden wurden einige Vertreter mit therapeutisch wertvollen Eigen schaften gefunden. So besitzen 1,2a-Methylen-19-nor- testosteronderivate starke anabole Wirkung mit nur ge ringer androgener Nebenwirkung (deutsches Patent DBP Nr. 1 237111).
Andere Vertreter, wie 1,2a-Me- thylen-19-nor-pregnen- und -pregnadienderivate, zeich nen sich durch überraschend starke gestagene und ovula- tionshemmende Wirkungen aus (deutsche Offenlegungs- schrift DOS Nr. l 493 177).
Als Ausgangsverbindungen zur Herstellung dieser Steroide wurden die entsprechenden, in den Ringen A und B gesättigten 1,2.,i-Methylen-19-nor-steroide vorge schlagen, in die man die .1;- bzw. .Ja-'@-Doppelbindungen nach an sich bekannten Methoden einführt.
Demgegenüber wurde nun gefunden, dass man auch von Verbindungen ausgehen kann, die Doppelbindungen in 4,5- bzw. 4,5- und 6,7-Position enthalten, und dass man in letzter Stufe die 1,2a-Methylengruppe einführen kann.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von ,l1- oder 41-G.'i-1,2rc-Methylen-19-nor-ste- roiden der Teilformel
EMI0001.0028
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entsprechende 19-Nor-Verbinduneen der Teilformel
EMI0001.0030
worin X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Alkoho- lat behandelt. Je nach dem gewünschten Endprodukt kann eine .16-Doppelbindung gewünschten erhaltenen J;.';-1,2.1- Methylen-19-nor-steroiden hydriert werden.
Die Umwandlung von j-1-Halomethylketonen in Methylenketoneunter Halogenwasserstoffabspaltungwird in der Androstan- und Pregnanreihe bekanntermassen durch Umsetzung der entsprechenden ,3-Halomethyl- ketone mit anorganischen oder organischen Basen er reicht.
So wird beispielsweise= in der deutschen Patent schrift Nr. 1 096 902 ein Verfahren zur Herstellung von 16,17-Methylen-20-ketosteroiden beschrieben, wonach man auf 16-Halomethyl-20-ketosteroide halogenwasser- stoffabspaltende Mittel einwirken lässt. Als halogenwas- serstoffabspaltende Mittel werden gewöhnlich anorga nische Basen, wie Alkalihydroxide bzw Alkalialkoholate in alkoholischer Lösung, oder organische Basen, wie Collidin, verwendet.
Ihre Einwirkung erfolgt im allge meinen durch Erhitzen auf Siedetemperatur, wobei in einigen Fällen mehrere Stunden Reaktionszeit benötigt werden. Nach der deutschen Patentschrift Nr. 1 158 966 wird z. B. der Cyclopropanrineschluss zu 6-Chlor-1,2a- methylen - _1'-'; - pregnadien -17rt-ol-3,20-dion-acetat da durch bewirkt, dass man 6-Chlor-1.f-chlormethyl- 1'.';
- pregnadien-17a-o1-3,20-dion-17-acetat 20 Minuten in Collidin (Siedepunkt 171''- C) unter Rückfluss erhitzt.
Wie eigene Versuche zeigten, tritt dagegen bei in 1-Stellung durch halomethylsubstituierten 19-Norstero- iden der Androstan- und Pregnanreihe insbesondere Ringerweiterung zu A-Homoverbindungen ein, wenn sie mit den genannten Basen in der oben angegebenen Weise behandelt werden.
So erfolgte die unerwünschte A-Ring- erweiterung vor allem schon nach kurzem Erwärmen einer entsprechenden 1-Halomethylverbindung in bei spielsweise Collidin. Bei Verwendung von Natrium- hydroxid konnte diese Ringerweiterung anstelle des ge wünschten Cyclopropanringschlusses sogar schon bei 10 C erfolgen.
Aufgrund dieser Sachlage war somit nicht zu erwar ten, dass A-Homo-Umlagerung nicht eintritt, wenn als
EMI0002.0001
Base <SEP> ein <SEP> Alkoholat <SEP> in <SEP> alkoholischer <SEP> Lösung, <SEP> insbeson dere <SEP> Natriummethvlat <SEP> in <SEP> Methanol, <SEP> verwendet <SEP> wird.
<SEP> Der
<tb> Cyclopropanringschluss <SEP> wird <SEP> insbesondere <SEP> in <SEP> einer <SEP> Re aktionszeit <SEP> von <SEP> nur <SEP> wenigen <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> vorzu<U>,-,</U>sweise
<tb> Raumtemperatur <SEP> durchgeführt.
<tb> Die <SEP> Herstellun, <SEP> der <SEP> als <SEP> Ausgangsprodukte <SEP> verwen deten <SEP> und <SEP> bisher <SEP> nicht <SEP> vorbeschriebenen <SEP> 1 <SEP> "-Halomethvl 19-nor-3-keto- <SEP> f'-sieroidc <SEP> sei <SEP> am <SEP> Beispiel <SEP> d"s <SEP> l,c-Chlor methyl- <SEP> 19-nor- <SEP> 1--prc"incn-1 <SEP> 7,:-o1-3.?0-dion-17-acctats (a) <SEP> und <SEP> d(:r <SEP> 1@:-Halomcahyl-l9-nor-3.-kto- <SEP> I'-';-steroide
<tb> am <SEP> Beispiel <SEP> des <SEP> I-f'h!ormethyl-1\?-nor- <SEP> !#';-prc,-,nadien 17@@-01-3.@0-dion-l7-ac@;ats <SEP> (h) <SEP> beschrieben.
<tb> a) <SEP> l-:
-Chlormetlivl-19-nor- <SEP> 1'-pregncn-1 <SEP> 7,@-o1 3.20-dion-17-acetat
<tb> 23.0 <SEP> <B><U>u,</U></B> <SEP> 1'';-Pre2nadien-17(-.19-diol-3,20-dion-17,19 diacetat <SEP> (herstellbar <SEP> _cmäss <SEP> USA-Patentschrift <SEP> Nummer
<tb> 3 <SEP> 21<B>1</B> <SEP> 761 <SEP> ) <SEP> werden <SEP> mit <SEP> 6,9 <SEP> @;
<SEP> SLlendloxld <SEP> Lind <SEP> 11,5 <SEP> nil
<tb> Essigsäure <SEP> in <SEP> 1.15 <SEP> 1 <SEP> abs. <SEP> tert <SEP> -Butanol <SEP> 24 <SEP> Stunden <SEP> unter
<tb> Stickstoff <SEP> und <SEP> Rückfluss <SEP> erhitzt. <SEP> Danach <SEP> werden <SEP> 6,9
<tb> Selendioxid <SEP> nacligegebcn, <SEP> und <SEP> =s <SEP> %c <SEP> ird <SEP> 24 <SEP> Stunden <SEP> wei ter <SEP> erhitzt. <SEP> Anschliessend <SEP> wird <SEP> vom <SEP> ausgeschiedenen
<tb> Selen <SEP> abfiltriert <SEP> und <SEP> im <SEP> y:
'akuum <SEP> zur <SEP> Trockene <SEP> gedampft.
<tb> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> in <SEP> Essigester <SEP> aufgenommen <SEP> und
<tb> nacheinander <SEP> mit <SEP> Kaliumhydrogencarbonatlösung, <SEP> Was ser, <SEP> Ammoniumhvdro\,ensulfidlösung. <SEP> Ammoniumhy droxidlösung,Wasser, <SEP> verdünnter <SEP> Salzsäure <SEP> und <SEP> Wasser
<tb> gewaschen. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> und
<tb> Eindampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> wird <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> an <SEP> Silica gel <SEP> chromatographiert. <SEP> Nach <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus <SEP> Essig ester <SEP> werden <SEP> 14,6 <SEP> <B><U>±!</U></B> <SEP> Ir <SEP> 1';-Prc2natrien-17rr,19-dio1-3,20 dion-1 <SEP> 7,19-diacetatyvom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 186-187'C <SEP> er halten.
<tb> UV: <SEP> :
<SEP> ,.,., <SEP> -- <SEP> 1 <SEP> ? <SEP> 200, <SEP> 9290. <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 900.
<tb> l-1.4 <SEP> ; <SEP> 1''''-Pregnatrien-17,i.19-diol-3.20-dion-17,
<tb> 19-diacetat <SEP> in <SEP> 70 <SEP> nil <SEP> vlethvlenchlorid <SEP> werden <SEP> mit <SEP> 500 <SEP> ml
<tb> einer <SEP> ätherischen <SEP> DiazomJethanlösun(z <SEP> - <SEP> her;estellt <SEP> aus
<tb> 70 <SEP> ; <SEP> Nitrosoniethylliarnstoff <SEP> - <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> 5 <SEP> Tage <SEP> bei
<tb> Raumtemperatur <SEP> verschlossen <SEP> aufbewahrt. <SEP> Es <SEP> werden
<tb> durch <SEP> Absaugen <SEP> des <SEP> ausgefallenen <SEP> Niederschlages
<tb> 10,75 <SEP> g <SEP> l'"-Pyrazolino-[4',3' <SEP> 1,2(r]- <SEP> 1-'.';-pregnadien-17(t,
<tb> 19-diol-3.20-dion-1T19-diacetat <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 204- <SEP> C <SEP> (Zerr.) <SEP> erhalten.
<tb> UV: <SEP> F:\,;
<SEP> = <SEP> 21 <SEP> -100.
<tb> In <SEP> eine <SEP> LösunL= <SEP> von <SEP> 215 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> 5,1 <SEP> ml
<tb> 70 <SEP> iger <SEP> Perchlorsäurc <SEP> werden <SEP> portionsweise <SEP> unter
<tb> Rühren <SEP> 10.75 <SEP> 2 <SEP> i"-Pvrazolino-[4'.3':l.2(rl- <SEP> I'-'@-pregna dien <SEP> - <SEP> 17a,19 <SEP> -diol-3.20-dion-17,19-diacetat <SEP> eingetragen.
<tb> Danach <SEP> wird <SEP> in <SEP> Eiswasser <SEP> eing=erührt, <SEP> mit <SEP> vIethvlenchlo rid <SEP> extrahiert, <SEP> die <SEP> Methylenchloridphase <SEP> mit <SEP> Katrium hydroaencarbonatlösun±! <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> über
<tb> Natriumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> eingedampft. <SEP> Der <SEP> Rück stand <SEP> @@ird <SEP> :
in <SEP> µilica\,cl <SEP> chromatographiert. <SEP> Nach <SEP> Umkri stallisieren <SEP> aus <SEP> Essigester <SEP> werden <SEP> 4,8 <SEP> 1,2r < -Methylen !'-'; <SEP> - <SEP> pregnadien <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 7 <SEP> ,@, <SEP> l9 <SEP> - <SEP> diol <SEP> -3,20-dion-17,19-diacetat
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 187-l91<B>'</B> <SEP> C <SEP> erhalten.
<tb> UV:
<SEP> F=;<B>'</B> <SEP> = <SEP> 14400.
<tb> 10.0 <SEP> <B><U>-</U></B> <SEP> 1,2,@-!vtethylen- <SEP> 1i@';-preLnadien-17(t,19-diot 3.20-dion-17,19-diacetat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 1,4 <SEP> 1 <SEP> Dimethvlform amid <SEP> mit <SEP> 6.0 <SEP> g <SEP> Palladium <SEP> auf <SEP> Calciumcarbonat <SEP> (10 <SEP> 'j <SEP> ig)
<tb> bis <SEP> zur <SEP> Aufnahme <SEP> von <SEP> einem <SEP> Äquivalent <SEP> Wasserstoff
<tb> hydriert. <SEP> Es <SEP> wird <SEP> vom <SEP> Katalysator <SEP> abfiltriert <SEP> und <SEP> im <SEP> Va kuum <SEP> weitgehend <SEP> eingeengt.
<SEP> Nach <SEP> Eiswasserfüllung <SEP> und
<tb> Extraktion <SEP> mit <SEP> vlethvlenchlorid <SEP> wird <SEP> über <SEP> Natriumsul fat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> gedampft.
<tb> Nach <SEP> Chromatographie <SEP> an <SEP> Silicagel <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 7,5 <SEP> g
EMI0002.0002
1,2,i-Methylen- <SEP> I'-pregnen-17<B>,</B>t.19-dio1-3,20-dion 17, <SEP> i <SEP> 9-diacetat.
<tb> UV: <SEP> :
<SEP> =;" <SEP> - <SEP> 14 <SEP> 200.
<tb> 7.5 <SEP> g <SEP> 1.2, < -i%@lethylen- <SEP> I'-pre\\nen-17,t,19-diol-3,20 dion-17,19-diacelat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 7-t(1 <SEP> in[ <SEP> Methanol <SEP> mit
<tb> 7,4 <SEP> <B><U>u</U></B> <SEP> Kahumcarbonat <SEP> in <SEP> l-18 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> in
<tb> Gegenwart <SEP> von <SEP> Stickstoff <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> erhitzt. <SEP> Die
<tb> Reaktionslösung <SEP> wird <SEP> dann <SEP> mit <SEP> Essi <SEP> isäure <SEP> neutralisiert,
<tb> im <SEP> Vakuum <SEP> weiu_ehend <SEP> ein_ec <SEP> not, <SEP> in <SEP> %-lethylerichlorid
<tb> auf\Tenommen <SEP> und <SEP> die <SEP> Methvle;
ichloridphase <SEP> mit <SEP> gesät ti-ter <SEP> Natriunicliloridlösung <SEP> #Iewasclicn. <SEP> Nach <SEP> dem
<tb> Trocknen <SEP> über <SEP> Natriumsulfat. <SEP> Eindampfen <SEP> zur <SEP> Trockne
<tb> und <SEP> Umkristallisieren <SEP> crh:lt <SEP> man <SEP> 4.5 <SEP> <B>c</B> <SEP> I,?,(-%-leth_vlen 1-'-pre,-,rien-1Ti.19-diol-3 <SEP> _?0-dion-17-acct"it.
<tb> UV: <SEP> -- <SEP> 14000.
<tb> 4.0 <SEP> ;
<SEP> 1.2,.-N1e:h%:lei,;- <SEP> ! <SEP> @-pre@@ncn-17-1.19-diol-3.20 dion-1 <SEP> 7-acctat <SEP> .@:crd:n <SEP> in <SEP> 160 <SEP> nil <SEP> vlctlivlcnclilorid <SEP> mit
<tb> 9 <SEP> ml <SEP> Cliromsclrwefelsät_i-eiiisuri\T <SEP> - <SEP> hcrLestellt <SEP> aus <SEP> 267 <SEP> g
<tb> Chrom-VI-oxid. <SEP> '_30 <SEP> nil <SEP> konzentrierter <SEP> Schwefelsiitire
<tb> und <SEP> aufLefüllt <SEP> mit <SEP> 11,'asscr <SEP> zu <SEP> 10()0 <SEP> nil <SEP> - <SEP> -:(1 <SEP> Minuten <SEP> bei
<tb> Raumtemperatur <SEP> gerührt. <SEP> Die <SEP> Rcaktionslösun', <SEP> wird <SEP> mit
<tb> vlethylenclilorid <SEP> verdünnt, <SEP> niit <SEP> 14 <SEP> ;
isscr <SEP> gewaschen, <SEP> über
<tb> Natriumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> ini <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Trockne
<tb> gedampft. <SEP> Der@Rückstand <SEP> wird <SEP> an <SEP> Silicagel <SEP> chromato graphiert, <SEP> und <SEP> es <SEP> werden <SEP> 2,05 <SEP> <B><U>g</U></B> <SEP> 1,2"-Vlothylen-_I'-pre gnen-17,r-ol-3.19.20-trion_l7-acctat <SEP> erhalten.
<tb> UV:
<SEP> <B><I>12500.</I></B>
<tb> 1,9 <SEP> @_ <SEP> 1,2(t <SEP> - <SEP> vletliylen <SEP> - <SEP> 1' <SEP> - <SEP> pregnen-17,t-ol-3,19,20 trion-17-acetat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 270 <SEP> nil <SEP> Essigsäure <SEP> mit <SEP> trok kenem <SEP> Chlorwasserstoffgas <SEP> @,es:itti@Tt. <SEP> Nach <SEP> einer <SEP> Reak tionszeit <SEP> von <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> wird <SEP> in <SEP> Eis wasser <SEP> eingerührt, <SEP> der <SEP> ausgefallene <SEP> Niederschlag <SEP> abge saugt, <SEP> in <SEP> Xther <SEP> aufgenommen <SEP> und <SEP> die <SEP> Naherlösung <SEP> mit
<tb> Natriumhydroee^ca <SEP> rbonatlösun,- <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> -ewa schen.
<SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trockner, <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> und <SEP> Ein dampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> wird <SEP> der <SEP> verbleibende <SEP> Rückstand
<tb> an <SEP> SilicaQel <SEP> chromatographiert. <SEP> Es <SEP> werden <SEP> 570 <SEP> m;
<tb> 1 < < -Chlormeth_vl- <SEP> 1#-pre,-nen-17,@-01-3.19.20-trion 17-acetat <SEP> erhalten.
<tb> UV:
<SEP> 16 <SEP> 200.
<tb> 550 <SEP> m<U>,-#</U> <SEP> I((-Chlormethyl- <SEP> 1'-pre#,nen-17,(-o1-3,19.20 trion-17-acetat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 40 <SEP> nil <SEP> Aceton <SEP> (analytisch <SEP> rein)
<tb> mit <SEP> 2.7 <SEP> nil <SEP> Chromschwefels;iurelösunL, <SEP> - <SEP> hergestellt <SEP> wie
<tb> oben <SEP> beschrieben <SEP> - <SEP> ? <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> Eisbadtemperatur <SEP> gerührt.
<tb> Es <SEP> wird <SEP> dann <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> vor. <SEP> 27 <SEP> g <SEP> Natriumacetat <SEP> in
<tb> 45 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> zugegeben <SEP> und <SEP> @ <SEP> \:1in;ricn <SEP> @@er:
ihrt. <SEP> An schliessend <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> extrahiert, <SEP> die- <SEP> vereinigten
<tb> Benzolphasen <SEP> werden <SEP> mit <SEP> gesättigter <SEP> Natriumhydrogen carbonatlösung <SEP> extrahiert, <SEP> das <SEP> überschüssilye <SEP> Natrium hydrogencarbonat <SEP> wird <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Mineralsäure
<tb> neutralisiert <SEP> und <SEP> die <SEP> ausgefallene <SEP> Säure <SEP> mit <SEP> Methylen chlorid <SEP> extrahiert. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> über <SEP> Natrium sulfat <SEP> und <SEP> Eindampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 280 <SEP> mg
<tb> rohe <SEP> In-Chlormethyl-_la-prc,-,nen-17-i-ol-3.20-dion-17 acetat-10-carbonsäure.
<tb> Die <SEP> roh,. <SEP> 10-Carbonsäurc <SEP> wird <SEP> in <SEP> 6 <SEP> nil <SEP> tert.
<SEP> Butanol
<tb> mit <SEP> 0,2 <SEP> m1 <SEP> konzentrierter <SEP> Salzsäure <SEP> 20 <SEP> Minuten <SEP> unter
<tb> Rückfluss <SEP> erhitzt. <SEP> Das <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> wird <SEP> in <SEP> Methy lenchlorid <SEP> aufgenommen, <SEP> die <SEP> vlethvlencliloridlösung <SEP> mit
<tb> Wasser <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> cetrocknet.
<tb> Nach <SEP> dem <SEP> Eindampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> werden <SEP> 220 <SEP> mg
<tb> rohes <SEP> 1,i <SEP> - <SEP> Chlormethyl <SEP> - <SEP> 19-nor- <SEP> I <SEP> r-pregnen-17,t-ol-3,20 dion-17-acetat <SEP> erhalten.
EMI0003.0001
b) <SEP> la-Chlormethyl-19-nor-J4@';-pre2nadien-l7.i-ol 3.20-dion-17-acetat
<tb> 13,0 <SEP> ; <SEP> 1,2rc-Methylen-_l4@';-pregnadien-17a,19-diol 3,20-dion-17,19-diacctat <SEP> (hergestellt <SEP> gemäss <SEP> a) <SEP> werden
<tb> in <SEP> 260 <SEP> ml <SEP> Methano! <SEP> mit <SEP> 2,6 <SEP> 2 <SEP> Kaliumcarbonat <SEP> in <SEP> 52 <SEP> ml
<tb> Wasser <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von <SEP> Stickstoff <SEP> unter
<tb> Rückfluss <SEP> erhitzt. <SEP> Die <SEP> Reaktionslösung <SEP> wird <SEP> dann <SEP> mit
<tb> Essigs;
iure <SEP> neutralisiert, <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> weitgehend <SEP> ein<U>g</U>e engt, <SEP> in <SEP> Methylenchlorid <SEP> aufgenommen <SEP> und <SEP> die <SEP> 2lvlcthy Icnchloridphase <SEP> mit <SEP> eesättigter <SEP> Natriumchloridlösune <SEP> ge waschen. <SEP> Nach <SEP> dem@Trockiien <SEP> über <SEP> Natriumsulfat, <SEP> Ein Liampfcn <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> und <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus <SEP> Essig ester <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 8,5 <SEP> #z <SEP> 1,2@x-Mcthv@en-.la'@-pre@gnadien 17a.19-diol-3.20-dion-l7-acetat <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 24l
<tb> bis <SEP> 249 <SEP> = <SEP> C.
<tb> U1':r="= <SEP> 20700.
<tb> 3,0 <SEP> g <SEP> 1,2r--Methylen- <SEP> <B>1</B> <SEP> i';
-pregnadicn-17,e,19-diot 3,20-dion@17-acctat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 120y <SEP> ml <SEP> Nlethylenchlorid
<tb> mit <SEP> 9 <SEP> ml <SEP> Chromschwefelsäurelösun#, <SEP> - <SEP> hergestellt <SEP> aus
<tb> 267 <SEP> @<B><U>_</U></B># <SEP> Chrom-VI-oxid, <SEP> 230 <SEP> ml <SEP> konzentrierter <SEP> Schwefel <B>Z</B> <SEP> e <SEP> und <SEP> auf-efüllt <SEP> mit <SEP> \#-'asser <SEP> zu <SEP> 1000 <SEP> ml <SEP> - <SEP> 40 <SEP> Minu <B>s</B> <SEP> 'iur <SEP> <B>C</B>
<tb> ten <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> gerührt. <SEP> Die <SEP> Reaktionslösung
<tb> wird <SEP> mit <SEP> Methylenchlorid@verdünnt, <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewa schen, <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Vakuum
<tb> zur <SEP> Trockne <SEP> gedampft.
<SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> an <SEP> Silicagel
<tb> chromatographiert <SEP> und <SEP> anschliessend <SEP> aus <SEP> Essigester <SEP> um kristallisiert. <SEP> Es <SEP> werden <SEP> 1,4 <SEP> e <SEP> 1,2a-Methylen-I''3-pre gnadien-17(:-ol-3,19,20-trion-17-acetat <SEP> vom <SEP> Schmelz punkt <SEP> 248-251 <SEP> ' <SEP> C <SEP> erhalten.
<tb> UV:
<SEP> f.,, <SEP> = <SEP> 17 <SEP> 500.
<tb> 1,37 <SEP> @g <SEP> 1,2 -vietltylen-_la.';-pregnadien-17,@-ol-3,19,
<tb> 20-trion-l7-acetat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 205 <SEP> ml <SEP> Essigsäure <SEP> mit
<tb> trockenem <SEP> Chlorwasserstoff,-las <SEP> gesättigt. <SEP> Nach <SEP> einer <SEP> Re aktionszeit <SEP> von <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> wird <SEP> in
<tb> Eiswasser <SEP> eingerührt, <SEP> der <SEP> ausgefallene <SEP> Niederschlau <SEP> ab @;
#sau-t, <SEP> in <SEP> Äther <SEP> aufgenommen. <SEP> und <SEP> die <SEP> Ätherlösung
<tb> mit <SEP> Natriumhydrogencarbonatlösung <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> gewa schen. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> und <SEP> Ein dampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> wird <SEP> der <SEP> verbleibende <SEP> Rückstand
<tb> an <SEP> Silicagel <SEP> chromatographiert. <SEP> Es <SEP> werden, <SEP> umkristalli siert <SEP> aus <SEP> Isopropyläther;'Methylenchlorid, <SEP> 520 <SEP> mg
<tb> 1 -Chlormethyl- <SEP> I'';-pregnadien-17%-ol 3,19,20-trion-17-acetat
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 197-212 <SEP> C <SEP> erhalten.
<tb> UV:
<SEP> e214 <SEP> = <SEP> 24 <SEP> 100.
<tb> 470 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> (i-Chlormethyl-1 <SEP> '.'@-pregnadsen-17a-ol-3,
<tb> 19,'10-trion-17-acetat <SEP> werden <SEP> in <SEP> 38 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> (analy tisch <SEP> rein) <SEP> mit <SEP> 2,3 <SEP> ml <SEP> Chromschwefelsäure, <SEP> hergestellt
<tb> wie <SEP> oben <SEP> beschrieben, <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Eisbadtemperatur
<tb> gerührt. <SEP> Es <SEP> wird <SEP> dann <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 23g <SEP> Natrium acetat <SEP> in <SEP> 37 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> zugegeben <SEP> und <SEP> 5 <SEP> Minuten <SEP> ge rührt. <SEP> Anschliessend <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> extrahiert, <SEP> die <SEP> ver einigten <SEP> Benzolphasen <SEP> werden <SEP> mit <SEP> gesättigter <SEP> Natrium hydrogencarbonatlösung <SEP> extrahiert.
<SEP> das <SEP> überschüssige
<tb> Natriumhydrogencarbonat <SEP> wird <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Mineral säure <SEP> neutralisiert <SEP> und <SEP> die <SEP> ausgefallene <SEP> Säure <SEP> mit <SEP> Me thvlenchlorid <SEP> extrahiert. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> über <SEP> Na triumsulfat <SEP> und <SEP> Eindampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> erhält <SEP> man
<tb> 270 <SEP> my <SEP> rohe <SEP> 1 <SEP> -Chlormethy!- <SEP> 1+.'@-pregnadien-17ci-ol 3,20-dion-17-acetat-10-carbonsäure.
<tb> Die <SEP> rohe <SEP> 10-Carbonsäure <SEP> wird <SEP> in <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> tert. <SEP> Butanol
<tb> mit <SEP> 0,19 <SEP> ml <SEP> konzentrierter <SEP> Salzsäure <SEP> 20 <SEP> Minuten <SEP> unter
<tb> Rückfluss <SEP> erhitzt.
<SEP> Das <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> wird <SEP> in <SEP> Me thylenchtorid <SEP> aufgenommen, <SEP> die <SEP> Methylenchloridlösung
<tb> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrock net. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Eindampfen <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> werden <SEP> 220 <SEP> mg
EMI0003.0002
rohes <SEP> 1 <SEP> a <SEP> - <SEP> Chlormethyl <SEP> - <SEP> 19 <SEP> - <SEP> nor-J4 <SEP> l-pregnadien-17a-ol 3,20-dion-17-acetat <SEP> erhalten.
<tb> Auf <SEP> analoge <SEP> Weise <SEP> werden <SEP> aus <SEP> .1'@';-Androstadien 17,3,19-diol-3-on-17,19-diacetat <SEP> (herstellbar <SEP> gemäss <SEP> US Patentschrift <SEP> Nr. <SEP> 3 <SEP> 211 <SEP> 761)
<tb> 1 -Chlormethyl-19-nor- <SEP> I'.'i-androstadien-17i3-ol 3-on-17-aceta <SEP> t <SEP> - <SEP> UV: <SEP> ;
<SEP> ", <SEP> -- <SEP> 15 <SEP> 700 <SEP> - <SEP> und
<tb> 1,t-Chlormethvl-19-nor- <SEP> 1'-;indrosten-17!3-ol 3-on-17-acetat <SEP> - <SEP> UV: <SEP> 12 <SEP> 10()
<tb> erhalten.
<tb> <I>Beispiel <SEP> I</I>
<tb> 220 <SEP> m<U>±!</U> <SEP> 1,@-Chlormethyl-I9-nor- <SEP> Ia-pre,-,nen-l7rc-ol :
,20-dion-i7-acctat <SEP> (licrLestellt <SEP> gcm@ifi <SEP> a) <SEP> werden <SEP> in <SEP> eine
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> 220 <SEP> mg <SEP> Natrium <SEP> in <SEP> 22 <SEP> ml <SEP> abs. <SEP> Methanol <SEP> 2e <U>tz</U>eben <SEP> Lind <SEP> 6 <SEP> Xlinuten <SEP> bei <SEP> Raumtcmpcratur <SEP> < gerührt. <SEP> Die
<tb> Reaktionslösung <SEP> wird <SEP> in <SEP> Eiswasser <SEP> eingerührt <SEP> und <SEP> mit
<tb> Nlethylenchlorid <SEP> extrahiert. <SEP> Die <SEP> Nlethylenchloridlösung
<tb> wird <SEP> mit <SEP> Gesättigter <SEP> Natriumchloridlösung <SEP> gewaschen,
<tb> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> Getrock;icr <SEP> und <SEP> in;
<SEP> Vakuum <SEP> zur
<tb> Trockne <SEP> gedampft. <SEP> Das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> Rohprodukt <SEP> wird
<tb> durch <SEP> präparative <SEP> Dünnschichtchromatographie <SEP> gerei nigt. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 1.2rz-Methvlen-19-nor- <SEP> I'-pre2nen-l7(r ol-3,20-dion-17-acetat, <SEP> welches <SEP> nach <SEP> Umkristallisieren
<tb> aus <SEP> Isopropyläther <SEP> bei <SEP> 221,5-223 <SEP> C <SEP> schmilzt.
<tb> UV:
<SEP> F=," <SEP> = <SEP> 12 <SEP> 200.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> a) <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> l.i-Chlormethyl-19-nor-.1''i-pregnadien 17a-ol-3,20-dion-17-acetat <SEP> (hergestellt <SEP> gemäss <SEP> b) <SEP> wer den <SEP> in <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> Natrium <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> abs.
<tb> Methanol <SEP> gegeben <SEP> und <SEP> 6 <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur
<tb> gerührt. <SEP> Die <SEP> Reaktionslösung <SEP> wird <SEP> in <SEP> Eiswasser <SEP> einge rührt <SEP> und <SEP> mit <SEP> ivlethylenchlorid <SEP> extrahiert. <SEP> Die <SEP> Methylen chloridlösung <SEP> wird <SEP> mit <SEP> gesättigter <SEP> Natriumchloridlösung
<tb> Gewaschen, <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Va kuum <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> Gedampft.
<SEP> Nach <SEP> Reinigung <SEP> durch
<tb> präparative <SEP> Dünnschichtchromatographie <SEP> und <SEP> @Umkri stallisieren <SEP> aus <SEP> Essigester <SEP> werden <SEP> 60 <SEP> m2 <SEP> 1,2,t-Methylen 19 <SEP> - <SEP> nor-_1a'3-preonadien-17"-ol-3.20-dion-17-acetat <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 229.5-230,5' <SEP> C <SEP> erhalten.
<tb> UV:
<SEP> = <SEP> 22 <SEP> 500.
<tb> b) <SEP> 1,2a <SEP> - <SEP> Methylen <SEP> - <SEP> 19 <SEP> - <SEP> nor- <SEP> I;-'i-pre2nadien-17,i-ol 3,20-dion-17-acetat <SEP> wird <SEP> in <SEP> Dimethvlformamid <SEP> in <SEP> Ge genwart <SEP> von <SEP> Palladium <SEP> auf <SEP> Calciumcarbonat <SEP> bis <SEP> zur
<tb> Aufnahme <SEP> von <SEP> 1 <SEP> Äquivalent <SEP> Wasserstoff <SEP> hydriert. <SEP> Nach
<tb> Isolieren <SEP> des <SEP> Rohproduktes <SEP> durch <SEP> Fällung <SEP> in <SEP> Eiswasser
<tb> und <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus <SEP> Isopropyläther <SEP> erhält <SEP> man
<tb> 1, <SEP> 2(r-Methvlen-19-nor-. <SEP> I'-pre <SEP> Lnen-17,;
-ol 3,20-dion-17-acetat,
<tb> welches <SEP> mit <SEP> der <SEP> nach <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> hergestellten <SEP> Verbin dung <SEP> identisch <SEP> ist.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 1a-Chlormethyl-19-nor-.1'-androsten-17/3-ol 3-on-17-acetat <SEP> (hergestellt <SEP> analog <SEP> a) <SEP> werden <SEP> wie <SEP> in <SEP> Bei spiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben <SEP> umgesetzt <SEP> und <SEP> aufgearbeitet. <SEP> Man
<tb> erhält <SEP> 1,2(-i-Methylen-19-nor- <SEP> 1'-androsten-l7,3-ol-3-on 17-acetat, <SEP> weiches <SEP> nach <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus <SEP> Essigester/
<tb> Hexan <SEP> bei <SEP> 135= <SEP> C <SEP> schmilzt.
<tb> UV:
<SEP> e=4, <SEP> - <SEP> 14 <SEP> 400.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> a) <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> la-Chlormethyl-19-nor-.I'@'i-androstadien 17j3-ol-3-on-17-acetat <SEP> (hergestellt <SEP> analog <SEP> b) <SEP> werden <SEP> mit
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> Natrium <SEP> in <SEP> 500 <SEP> ml <SEP> abs. <SEP> Methanol <SEP> 6 <SEP> Minuten
<tb> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> gerührt. <SEP> Nach <SEP> Fällung <SEP> des <SEP> Reak tionsproduktes <SEP> mit <SEP> Eiswasser <SEP> und <SEP> Extraktion <SEP> mit <SEP> Me- thylenchlorid wird die Methylenchloridlösung mit gesät tigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne einge dampft.
Man erhält nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie 180 mg 1,2a-Methylen-19- nor-J;-'@-androstadien-17/3-ol-3-on-17-acetat.
UV: -."., = 22 100.
<I>b)</I> 1,2(r <I>-</I> Methylen - 19-nor-J'';-androstadien-17,i-ol- 3-on-17-acetat wird in Dimethvlformamid in Gegenwart von Palladium auf Calciumcarbonat bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Nach Isolieren des Rohproduktes durch Fällung in Eiswasser und Um kristallisieren aus EssigesterjHexan erhält man 1,2,t-Me- thyien - 19-nor-.J'-androsten-17@3-ol-3-on-17-acetat, wel ches mit der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung identisch ist.