CH496706A

CH496706A - Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Aryl-sulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH496706A
Application number: CH1470A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Dietrich
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1967-09-13
Filing date: 1967-09-13
Publication date: 1970-09-30
Also published as: CH485729A; CH485728A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Aryl-sulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in welcher R1 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoyl gruppe oder die Aminogruppe, R Wasserstoff oder R1R2 die Trimethylen oder die Tetramethylengruppe be deutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 die o-, m- oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Bedeutungen haben: als niedere Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe; als niedere Alkoxygruppe die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe; als niedere Alkylthiogruppe die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, die Butylthio-, Isobutylthio-, sek.Butylthio-, tert.Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthiosowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe und als niedere Alkanoylgruppe die Acetyl-, Propionyl-, 2-Methyl-propionyl-, Butyryl-, 2-Methyl-butyryl- sowie die 3-Methyl -butyrylgruppe.

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher R1' Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die
Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylthio- oder Alkanoylgruppe, oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe über geführt werden kann, R. Wasserstoff oder R1,R2 die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe be deutet, mit Hilfe eines Oxidationsmittels entschwefelt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R1, in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

Die Entschwefelung kann z.B. in saurem, alkalischem oder neutralem Milieu vorgenommen werden. Als Oxydationsmittel eignen sich z.B. Kaliumferricyanid, Eisen-III-chlorid, Kaliumpermanganat, -chlorat, -hypochlorit oder -hypojoditlösung. Besonders zweckmässige Oxydationsmittel sind Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid in alkalischer Lösung, z.B. in Natriumhydroxidlösung. Ferner kann die Entschwefelung auch mit Schwermetallverbindungen, wie Quecksilberoxid oder Bleioxid durchgeführt werden. Diese Metalloxide werden zweckmässig in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel eingesetzt.

Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkanole, wie Methanol, Alkanpolyole, wie Glykol oder Glycerin, ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Carbonsäureamide, wie N,N-Dimethyl formamid und ferner Harnstoffderivate, wie 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff.

Die Umwandlung einer Gruppe R1, des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe R1, durch Hydrolyse Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.

Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste R1, sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z.B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminoreste, wie z.B. die Äthoxycarbonylamino- oder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z.B.

die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylaminobenzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z.B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder, falls R1, einen Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mittels in bis 2n Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen. Die Hydrolyse eines Restes R1, kann gleichzeitig mit der Entschwefelung vorgenommen werden.

Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest R1, ist die Nitrogruppe, und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle. in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.

Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z.B.

solche Verbindungen, deren Substituenten R1, und R mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I oder II für die Reste R1, R2. oder R1R2 bzw.

Rot', R oder R1,R aufgezählt sind. Ein solcher Ausgangsstoff ist z.B. das N-(p-Tolylsulfonyl)-tetrahydro- -3H-3-benzazepin-3-thiocarboxamid, das z.B. aus p-Tolylsulfonylisothiocyanat und Tetrahydro-3H-3-benzazepin in Toluol hergestellt werden kann. Weitere Ausgangsstoffe von diesem Typus können analog erhalten werden.

Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin, Cholin, N1-Dimethyl- oder N1-(P-Phenyläthyl)- -biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25 - 500mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g N-(p-Tolylsulfonyl)- 1 ,2,4,5-tetrahydro-3H- -3-benzazepin-3-carboxamid werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8,0g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0g Kartoffelstärke, 60,0g Talk, 10,0g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 1000 g N-(p-Tolylsulfonyl)-1,2,4,5-tetrahy- dro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid, 379 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6,0g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0g Talk, 60g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel a) 36,1 g N - (p - Tolylsulfonyl) -3- tetrahydro-3H-3- -benzazepin-3-thiocarboxamid werden in 100 ml 2n Natronlauge gelöst und unter Rühren 50 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird es nach dem Abkühlen mit 2n Salzsäure angesäuert. Das Rohprodukt fällt aus; es wird abfiltriert und aus Essigsäure äthylester umkristallisiert, wonach man das N-(p-Tolyl sulfonyl)-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3 -carboxamid vom Smp. 158,5- 1600 erhält.

b) Das Ausgangsmaterial, das N-(p-Tolylsulfonyl) -tetrahydro-3H-3 -benzazepin-3-thiocarboxamid, wird wie folgt hergestellt:
14,7 g Tetrahydro-3H-3-benzazepin werden in 50ml abs. Toluol mit 21,3 g p-Tolylsulfonyl-isothiocyanat versetzt. Nach dem Abklingen der stark exothermen Reaktion wird das Reaktionsprodukt bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther versetzt, worauf die Substanz kristallisiert. Das N-(p-Tolylsulfonyl)-tetrahydro-3H-3- -benzazepin-3-thiocarboxamid schmilzt bei 129 - 1300, verfestigt sich bei ca. 1600 und schmilzt erneut bei 2100.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel I EMI3.1 in welcher R1 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoyl gruppe oder die Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder R1R2 die Trimethylen oder die Tetramethylengruppe be deutet, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel II EMI3.2 in welcher R1, Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe, oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe über geführt werden kann, R. Wasserstoff oder R1'R2 die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe be deutet,

mit Hilfe eines Oxidationsmittels entschwefelt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R1' in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Entschwefelung mit Hilfe von Kaliumferricyanid, Eisen(III)chlorid, Kaliumpermanganat, Kaliumchlorat, Kaliumhypochlorit, Kaliumhypojodit, Quecksilberoxid oder Bleioxid in saurem, neutralemoder alkalischem Milieu durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Entschwefelung durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II in wässrigem Alkali in Gegenwart von Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid durchführt.