CH485728A - Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten   N-Arylsulfonylharnstoffen   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen.



   Verbindungen der allgemeinen Formel   I,   
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 in welcher   R,    Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alka  noylgruppe    oder die Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder   R, R2    die Trimethylen-oder die Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen   überraschenderveise    bei peroraler oder parenteraler Verabreichung   hypoglykämische    Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der   Zuckerkrankheit    charakterisieren.



   In den Verbindungen der allgemeinen   Formel I    kann R, die o-, m-oder   p-Stellung    einnehmen und beispielsweise folgende Bedeutungen haben : als niedere Alkylgruppe die Methyl-,   Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-,      Butyl-, Isobutyl-,    sek.   Butyl-,    tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe ; als niedere Alkoxygruppe die   Methoxy-,      Athoxy-,      Propoxy-,      Iso-    propoxy-,   Butoxy-,    Isobutoxy-, sek. Butoxy-, tert.

   But  oxy-,    Pentoxy-,   Isopentoxy-sowie    die 2,2-Dimethylpropoxygruppe ; als niedere Alkylthiogruppe die   Methylthio-,      Athylthio-,    Propylthio-,   Isopropylthio-,    die Butylthio-,   Isobutylthio-,    sek.   Butylthio-,    tert. Butylthio-, Penthylthio-,   Isopentylthio-,    sowie die 2,2  Dimethyl-propylthiogruppe    und als niedere Alkanoylgruppe die   Acetyl-, Propionyl-, 2-Methyl-propionyl-,      Butyryl-, 2-Methyl-butyryl-sowie    die 3-Methyl-butyrylgruppe.

   Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der Tetrahydro  3H-3-benzazepin-3-carbonsaure    mit einem Sulfonamid der allgemeinen   Formel II,   
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 in welcher    R,'Wasserstoff,    Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-,   Alkylthio-oder Alkanoylgruppe,    oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, R, Wasserstoff oder   R,'R.,    die Trimethylen-oder Tetramethylengruppe bedeutet, oder mit einem   Alkali-      metallderivat    einer solchen Verbindung um,

   hydrolysiert oder reduziert nötigenfalls das erhaltene Reak  tionsprodukt    zur Umwandlung der Gruppe   R,'in    die freie Aminogruppe und   fiihrt      gewunschtenfalls    das er  haltene      Realitionsprodukt    mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.



   Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der   Tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbonsäure    kommen Halogenide, insbesondere die Chloride, in Betracht, Geeignete   Alkafimetallderivate    von Sulfonamiden der allgemeinen Formel II sind z. B. Natrium-, Kaliumoder Lithiumderivate.



   Die erfindungsgemässe Umsetzung der Halogenide erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Geeignete in erte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie   Methytenchlorid    und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon. Als säurebindende Mittel verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxid,-acetat, hydrogencarbonat,-carbonat und-phosphat, wie   Natriumhydroxid,-acetat,      -hydrogencarboiiat,-carbonat    und-phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen.

   Ferner können auch   Calciumoxid,-carbonat    sowie-phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin, Trimethyl-oder Triäthylamin, N, N-Diisopropylamin, Triäthylamin oder   Collidin.    Diese können, im   Überschuss      zuoefbot,    auch als   Lösungsmitte ! verwendet werden.   



   Die   anschliessende      Umwandtung    einer Gruppe   Ri'    des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe,   wel-    che dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überfiihrt, wird je nach der Art der Gruppe   Rl'    durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.



   Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe   über-    führbare Reste   R,'sind    beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die   Acetamidogruppe,    oder   Alkoxy-oder      Phennoxycarbonylaminoreste,    wie z. B. die Athoxycar  bonyiamino-oder Phenoxycarbonyfaminogruppe. Wei-    tere Beispiele sind substituierte Mlethylenaminoreste, wie z.   B.    die Benzylidenamino-oder die   p-Dimethyl-      aminobenzylidenaminogruppe.    Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder, falls R,'einen Alkoxy-oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.

   B. mittels In   bis 2n    Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.



   Ein   Beispie]    für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest R1' ist die Nitrogruppe und Beispiele fiir solche Reste, die durch reduktive spaltung zur Aminogruppe führen, sind die   Phenylazo-    oder   p-Dimethylamino-phenylazogruppen.    Die Reduktion dieser Reste kann   allOcmein katalytiRch,    z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von   Raney-Nickel,    Palladium-oder Platin-Kohle, in einem inerten   Lösungs-    mittel, wie z. B. Athanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die   Reduktion von Nitrogrup-    pen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in   Essigsaure    oder Salzsäure.



   Ein als Ausgangsstoff verwendbares reaktionsfähiges funktionclles Derivat der   Tetrahydro-3H-3-benzazepin-    3-carbonsäure ist beispielsweise das   Tetrahydro-3H-      3-benzazepin-3-carbonylchlorid. Diese Verbindung    wird z. B. erhalten, wenn man das   Tetrahydro-3H-      3-benzazepin mit Phosgen    in Benzol umsetzt.



   Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch an  nehmbaren    Salze derselben werden vorzugsweise peroral   verabreicht. Zur Salzbifdung können anorganische    oder   orsanische Basen,    wie beispielsweise   A) kan- oder    Erdallalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate,   Triiithanolamin, Cholin, N'-Dimethyl-oder N'- (, 3-Phe-      hyl : ithyl)-biguanid,    verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und   1000 mg für    erwachsene Patiente.

   Geeignete Doseneinheitsformen, wie   Dragees, Tab) etten, enthatten vorzugsweise    25-500 mg eines   erfindungsgemässen    Wirkstoffes, und zwar   20-80"/o    einer Verbindung der allgemeinen For  mel I.    Zu ihrer Herstellung kombiniert man den   Wirk-    stoff z.

   B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, femer Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln,   mie Nfagnesium-oder Calciumstearat    oder   Polyäthylenglykolen    von geeigneten   Molekulargewich-    ten zu Tabletten oder zu   Dragee-Kernen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zucker  tösungen, welche    z. B. noch arabischen Gummi, Talk   ulld oder Titandioxid enthalten können,    oder mit einem in   leichtfluchtigen organischen Lösungsmitteln    oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.

   Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern : a)   1000 g N- (p-Tolylsulfonyl)-1, 2, 4, 5-tetrahydro-      3H-3-berzazepin-3-carboxamid    werden mit   550    g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die   Mischuno mit    einer wässrigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

   Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke,   60,    0   g Talk, 10, 0 g Magnesiumstearat    und   20, 0 g kol-    loidales Siliciumdioxid zu und presst die   Nfischung zu      10000 Tabletten    von je 200mg Gewicht und   lOOmg    Wirkstoffgehalt, die gewunschtenfalls mit   Teilkerben    zur feincren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

   b) Aus   1000 g N- (p-Chlor-phenylsulfonyl)-1,    2,4,5  tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid,      379      g    Lactose und der wässrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit   10,0 g    kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und   5,    0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000   Dragée-Kernen    presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5   g    krist. Saccharose,   20,0    g Schellack,   g    arabischem Gummi, 250   g Talk,    20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5g Farbstoff überzogen und   getrock-    net.

   Die erhaltenen Dragees wiegen je   240      mu un    enthalten je 100 mg Wirkstoff.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstel  lung der neuen Verbindungen    der   allgemeinen For-    mel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch   keineswe,    die einzige   Ausführungsform derselben dar.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



      Bci. spiel 1    a) 17,1   g mToluolsulfonamid werden    in 600 ml Dioxan gelöst und mit 5,6   g    pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Zur   klaren, heissen Lösung tropft man      21 g Tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbonylchlorid    und erhitzt 10 Stunden unter   Rückf) uss. Hierauf    wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt und mit 150   ml 2n Salzsäure versetzt.    Die erhaltenen Kristalle werden in verdünntem Amoniak gelöst, von   wenio Unlöslichem befreit    und das Filtrat erneut mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen   Kristallc    werden mit Wasser gewaschen.

   Nach dem Trocknen bei   60  untcr Vakuum scllmilzt    das reine   N- (p-Tolylsulfonyl)-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-car-    boxamid bei 158,5-160  und ist identisch mit der nach Beispiel 1 und 4 erhaltenen Verbindung.



   Der Ausgangsstoff, das Tetrahydro-3H-3-benzaze  pin-3-carbonylchlorid    wird wie folgt hergestellt : b) 76,2 g (0,5 Mol) Tetrahydro-3H-3-benzazepin   (vgl.    P. Ruggli et   al.,    Helv. Chim. Acta 18,1338   [1935])    werden in 200 ml abs. Benzol gelöst und anschliessend wird bei Raumtemperatur Phosgen unter Rühren eingeleitet. Die Temperatur steigt auf 60  und das   Tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid kristalli-    siert aus. Überschüssiges Phosgen wird durch einen Stickstoffstrom verdrängt. Anschliessend wird das Tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid abfiltriert und der Rückstand eingeengt. Der Rückstand, das   Tetrahydro-31-I-3-benzazepin-3-carbonylchlorid    wird direkt weiter verarbeitet.



   Beispiel 2
Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 21 g   Tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbonylchlorid    folgende Endprodukte, die mit den in den vorangehenden Beispielen identisch sind : a) mit 19,4 g p-Chlor-benzolsulfonamid das N- (p-Chlor-phenylsulfonyl)-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid vom Smp. 166,6-16S  ; b) mit 23,6 g   p-Brom-benzolsulfonamid    das   N- (p-Brom-phenylsulfonyl)-tetrahydro-3H-3-benzaze-    pin-3-carboxamid ; c) mit 20,1 g   p-Athoxy-benzolsulfonamid    das   N- (p-Aethoxy-phenylsulfonyl)-tetrahydro-3H-3-benza-    zepin-3-carboxamid vom Smp.   171-172     ;

   d) mit 18,7 g p-Methoxy-benzolsulfonamid das   N- (p-Methoxy-phenylsulfonyl)-tetrahydro-3H-3-benza-    zepin-3-carboxamid vom Smp.   150-152     ; e) mit 19,7 g   5-Indansulfonamid    das N- (Indan  5-ylsulfonyl)-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboxa-    mid, und    f)    mit 17,5 g p-Fluor-benzolsulfonamid das N-(p-Fluor-phenylsulfonyl)-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid vom Smp.   101-103 .   



   PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten   N-Arylsulfonylharnstoffen    der allgemeinen Formel   I,   
EMI3.1     
 in welcher   R,    Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-,   Alkyldlio-Oder Alkanoyl-    gruppe oder die Aminogruppe,   R2    Wasserstoff oder   RtR2    die Trimethylen-oder Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder   orga-    nischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Tetrahydro  3H-3-benzazepin-3-carbonsäure    mit einem Sulfonamid der allgemeinen Formel II,
EMI3.2     
 in welcher    R,'Wasserstoff,    Halogen bis Atomnummer 35,

   die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoylgruppe, oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann,
R2 Wasserstoff oder    R,'R,    die Trimethylen-oder   Tetramethylen-    gruppe bedeutet, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, umsetzt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R,'in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.



      Anmerkung des Eidg. Amtes fur geistiges Eigentum :   
Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.