CH497375A - Procédé de préparation d'un dérivé de la phénéthylamine - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'un dérivé de la phénéthylamine    La prësente invention a pour objet un procédé de  préparation d'un nouveau composé, à savoir la N,a,a-    trimethyl-p-éthyl-r-(p-fluoro)phénéthylamine qui, sous la  forme de base libre, a la     formule     
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    La base libre de formule 1 forme des sels d'addition  d'acides par réaction avec des acides organiques et in  organiques. Des exemples de sels d'addition d'acides sont  les sels d'acides inorganiques tels que les chlorhydrates,  les bromhydrates, les iodhydrates, les sulfates et phos  phates e; les sels d'acides organiques tels que les car  bonates, succinates, benzoates, acétates, citrates,     ma-          lates,    maléates, p-toluène-sulfonates, benzène-sulfonates  et sulfamates.

   On peut former les sels d'addition d'acide  par mélange de la base libre avec une quantité au moins  équivalente de l'acide dans un solvant dans     lequel    le  sel est insoluble, particulièrement après réfrigération,  permettant ainsi l'isolement du sel désiré en phase     solide.     On peut     convertir    les sels d'addition d'acides en bases  libres correspondantes par réaction avec un réactif ba  sique. par exemple     l'ammoniac    aqueux. On préfère gé  néralement les sels dans les cas où l'on désire des pro  duits sous forme solide et pratiquement neutres, ainsi  qu'une plus grande solubilité dans l'eau.

   Les sels qui ne  conviennent pas pour certains usages, par exemple ceux         où    la toxicité est un problème, sont cependant utiles en  tant que produits intermédiaires, ils sont facilement  convertis en sels non toxiques d'acides par des moyens  connus de ceux du métier.  



  Le composé de formule 1 est utile comme agent phar  macologique. II présente un effet dépressif de l'appétit ou  anorexique lorsqu'on l'administre à des doses bien tolé  rées, soit par voie orale, soit par voie parentérale et il  a ainsi une application comme agent de contôle du  poids. L'action anorexique de ce composé est exempte  d'effet dépressif du SNC et relativement exempte d'effets  stimulateurs du SNC. De plus, normalement l'effet se  produit sans effet émétique et a une longue durée. Le  composé existe sous forme optiquement inactive ou ra  cémique (dl) et aussi sous les formes     optiquernent    ac  tives correspondantes, les isomères d- et 1-. Pour les  buts de l'invention on préfère les formes d- et dl- du  produit.

   Conformément au procédé selon l'invention, on  prépare les composés de     formule        I    par hydrolyse d'un  sel     d'immonium    de     formule     
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      dans laquelle Ar est un groupe aryle pouvant porter des  substituants alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno  ou nitro, et X- est un anion halogénure, sulfate,     sul-          fonate,    en particulier p-toluène-sulfonate. On conduit  l'hydrolyse dans l'eau, un milieu acide aqueux, on un  solvant organique miscible à l'eau.

   Comme milieu acide  on peut utiliser un acide minéral tel que l'acide chlor  hydrique, phosphorique. ou sulfurique ou une solution  aqueuse d'un acide organique tel que l'acide     p-toluène-          sulfonique    ou l'acide acétique. Des exemples de sol  vants organiques miscibles à l'eau pour l'hydrolyse sont  les alcanols inférieurs, les alcanones inférieures et les  éthers. Un milieu préféré d'hydrolyse est l'acide chlor  hydrique aqueux. On peut conduire l'hydrolyse dans des  conditions variées. La proportion de milieu aqueux-uti  lisé n'est pas critique et en général on en .préfère un       fort    excès.

   Les     températures    réactionnelles peuvent être  comprises entre 0 et 1250 C ou plus, la durée de réaction  dans     ces    limites de température étant comprise entre  10 minutes et environ 24 heures. La température pré  férée d'hydrolyse est environ     95^    C : à cette température  l'hydrolyse est complète après une heure.  



  Les bases libres obtenues selon l'invention     sous    leur  forme racémique (dl) peuvent être séparées en leurs iso  mères optiques individuels d- et 1- par dédoublement  avec un agent de dédoublement optiquement actif. par  exemple la forme d- ou 1- de l'acide tartrique ou d'un  acide organique analogue. On conduit le dédoublement  par     formation    d'une solution chaude de     quantités    équi  moléculaires de la base libre et de l'acide optiquement  actif dans un solvant hydroxylique et par refroidisse  ment de la solution pour provoquer la séparation par  cristallisation du sel d'acide d'un des isomères optiques.

    On convertit le produit cristallin en la base libre par  neutralisation d'une solution aqueuse du sel avec     une     base, extraction de la phase organique avec un solvant  non- aqueux, et isolement de l'isomère optique de la  base libre de l'extrait, si on le désire, après conversion  de la base libre en sel d'addition d'acide par réaction  avec un acide choisi.  



  L'exemple suivant illustre l'invention.    <I>Exemple</I>  a) On chauffe à     95,1    C pendant une heure une sus  pension de 44,7 g de méthi-iodure de N-benzylidène-a,a&alpha;  diméthyl-B-éthyl-p-(p-fluoro)phénéthylamine, 140m1  d'eau et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On lave  à l'éther les deux     phases    obtenues. On     alcalinise    la  phase aqueuse et on extrait le mélange obtenu à l'éther.  On sèche les extraits organiques sur du carbonate de  potassium anhydre,     filtre    puis concentre et distille le  filtrat.

   On obtient le produit désiré, la     dl-N,a&alpha;a&alpha;triméthyl-          5-éthyl-5-(p-fluoro)phénéthylamine    comme fraction  bouillant à 122-123 C (12 mm de Hg). On obtient le  mandélate correspondant par traitement d'une solution  éthérée dé la base libre avec une solution éthérée d'un  équivalent d'acide mandélique. On récolte par filtration  le mandélate qui se sépare et le recristallise dans de  l'isopropanol/iso-octane.  



  b) On peut préparer le composé à groupe     benzyli-          dène,    matière de départ pour a), comme suit  On     mélange    une     suspension    de 116 g de chlorure  d'aluminium anhydre dans 400 ml de dichlorure d'éthy  lène à 15o C avec 74 g de fluorobenzène. On traite goutte  à goutte ce mélange avec 82,2 g de chlorure d'isobutyryle  en maintenant la température réactionnelle à     151)    C.    Lorsque l'addition est complète on agite la solution ob  tenue pendant environ 6 heures à 150 C puis la verse  dans 2 litres d'eau glacée contenant 80 ml d'acide chlor  hydrique concentré. On sépare la couche organique et  extrait la couche aqueuse avec quatre portions de 300 ml  d'éther.

   On réunit les extraits avec la couche organique  et lave avec 500 ml d'eau, 500 ml d'une solution 2 N  .l'hydroxyde de sodium et deux portions de 300 ml de  solution saline saturée. On     sèche    les extraits lavés sur  du sulfate de magnésium anhydre puis les concentre  et les distille. On récolte le produit désiré, la     p-fluoro-          isobutyrophénone,    en tant que fraction qui bout à  1 I     1,,C    (24 mm de Hg).

   On ajoute goutte à goutte une  solution éthérée à 50 % de 245 g de     p-fluoroisobutyro-          phénone    à du bromure d'éthyl-magnésium dans de  l'éther fraîchement préparé (préparé à partir de 218 g  de bromure d'éthyle et 48,6 g de magnésium).     Lorsque     l'addition est complète, on laisse agiter le mélange ré  actionnel pendant une nuit puis le décompose avec  275 m1 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium.  On sépare l'huile obtenue, la sèche sur du carbonate de       potassium    anhydre, puis la distille. On récolte le produit  désiré: le     l-éthyl-l-(p-fluorophényl)-2-méthylpropan-l-          ol    comme fraction bouillant à 87-88" C (0.8 mm de Hg).  



  On traite une solution de     1-éthyl-l-(p-fluorophényl)-          2-méthyl-propan-1-ol    (248g) dans 170 ml d'acide acé  tique glacial maintenu à 10" C avec 74 g de cyanure<B>de</B>  sodium. On agite le mélange obtenu pendant que l'on  additionne goutte à goutte 510 ml d'un mélange 1 : 2  d'acide acétique et d'acide sulfurique, l'addition étant  conduite tout en maintenant une température en dessous  <B>(le</B>     15o    C. On laisse reposer le mélange réactionnel une       :luit    en agitant puis le verse sur 3 litres d'eau glacée et  extrait le mélange à l'éther. On lave deux fois les ex  traits avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium,  puis avec de l'eau et finalement sèche sur du carbo  nate de potassium anhydre.

   On filtre alors les extraits  et enlève l'éther puis traite le résidu avec de l'iso-octane.  On filtre le mélange obtenu et distille le filtrat. On ob  tient le produit, le N-[a,u-diméthyl-b-éthyl-5-(p-fluoro)  phénéthyl]formamide comme fraction bouillant à     132-          135,,    C (0,3 mm) de Hg.  



  On chauffe à reflux un mélange de 30 g de     N-[a-a-          diméthyl-0-éthyl-(3-(p-fluoro)phénéthyl]formamide,    250 m 1  d'eau et 50 ml d'acide     chlorhydrique    concentré jusqu'à  ce que l'on obtienne une solution limpide (3 à 5 heures).  On lave la solution refroidie à l'éther puis la     concentre.     Le produit résiduel est le chlorhydrate de     dl-a&alpha;a&alpha;dimé-          thyl-5-éthyl-p-(p-fluoro)phénéthylamine    qui fond à     221-          223 ,    C après recristallisation dans l'isopropanol.

   Pour  obtenir la base libre correspondante, on dissout le     chlor-          hydrate    dans l'eau et neutralise par traitement avec une  solution d'hydroxyde de sodium à 5 ID/o. On extrait le  mélange à l'éther, sèche les extraits sur le     sulfate    de  sodium anhydre et isole la base libre par concentration  des extraits.  



  On chauffe à reflux dans un appareil de       Dean-          Starke      un mélange de 30g de     de-a&alpha;a&alpha;diméthyl-p-éthyl-          p-(p-fluoro)phénéthylamine,    16g de benzaldéhyde et  300 ml de benzène jusqu'à ce que la quantité théorique  d'eau soit récoltée dans le collecteur (environ 3     heures.     On sépare le solvant du mélange réactionnel pour obte  nir comme produit résiduel la     dl-N-benzylidène-a,a-di-          méthyl-p-éthyl=p-(p-fluoro)phénéthylamine.    On chauffe à  reflux 42,

  5 g de ce dernier produit en mélange avec 71 g  d'iodure de méthyle et 10 ml     d'acétonitrile    pendant 50      heures et on concentre le mélange réactionnel     jusqu'à    la  moitié de son volume puis le dilue avec de l'éther pour  provoquer la précipitation du produit désiré, le     méthi-          iodure    de     dl-N-benzylidène-a,a-diméthyl-p-éthyl-p-(p-          fluoro)phénéthylamine,    comme matière floconneuse  jaune, lourde. On isole le précipité par décantation du  solvant et le purifie par lavage à l'éther. Le produit ob  tenu est     suffisamment    pur pour être utilisé comme ma  tière de départ pour a).  



  c) On peut dédoubler la base libre racémique de a)  en utilisant l'acide tartrique comme agent de dédouble  ment comme suit  On traite une solution chaude de 15 g d'acide     1-tar-          trique    dans 200 ml d'isopropanol avec 20,8 g de la base  libre racémique produite. On refroidit le mélange et on  enlève le liquide surnageant obtenu par décantation et  le jette. On redissout le produit résiduel dans de     l'isopro-          panol    chaud et le laisse reposer pendant une nuit à       0-5e    C. On     décante    l'alcool surnageant et cristallise le  produit résiduel par trituration avec de l'isopropanol  chaud.

   Une nouvelle recristallisation dans de     l'isopro-          panol    donne le sel, le 1-tartrate de     1-N,a,a&alpha;triméthyl-B-          éthyl-B-(p-fluoro)-phénéthylamine    ; il fond à 165-167 C.  a un [a&alpha;n = -16,4 , C = 1% dans le méthanol. On  dissout le     sel    dans l'eau. le neutralise     avec    une solution    d'hydroxyde de sodium à 5% et l'extrait à l'éther. On  sèche les extraits éthérés sur du     carbonate    de     potassium     anhydre, les filtre et les traite avec de l'acide chlorhy  drique anhydre.

   On     récolte    le produit désiré qui se sé  pare, le chlorhydrate de     1-N,a,a-triméthyl-p-éthyl=e-(p-          fluoro)phénéthylamine    par filtration. Il fond à     207-          211     C, a un [a]n = - 5,4 , C = 1% dans le méthanol.  



  On ajoute avec     précaution    140 g de la base libre ra  cémique, la     N,a,a-triméthyl-p-éthyl-g-(p-fluoro)phénéthyl-          amine,    à une solution chaude, agitée de 100 g d'acide     d-          tartrique    dans 500 ml d'isopropanol chaud et on obtient  une solution que l'on refroidit à     0-5o    C pendant 2 à 3  jours- Le produit qui précipite, le d-tartrate de     d-N-a,a-          triméthyl-5-éthyl-5-(p-fluoro)phénéthylamine,    est récolté  et recristallisé dans l'isopropanol ; il fond à 158-165 C,  a un [a&alpha;2 = + l6,4 , C = 1% dans le méthanol.

   On  neutralise une solution aqueuse de ce. tartrate avec une  solution d'hydroxyde de sodium à 20% puis l'extrait à  l'éther. On sèche     !c,    extraits éthérés sur du     carbonate    de       potassium    anhydre. les filtre et les acidifie avec de  l'acide     chlorhydrique.    On récolte le produit obtenu qui  précipite le chlorhydratc de     d-N.a&alpha;a&alpha;triméthyl-B-éthyl-B-          (p-fluoro)phénéthylamine    et le recristallise dans     l'iso-          propanol    : il fond à 212-213o C; a un [a&alpha;2 = + 7.0 ,  C = 1% dans le méthanol.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de N,a,a-triméthyl-S-éthyl-b-(p-fluoro)pliénéthylamines, caractérisé en ce que l'on hydro lyse un sel d'immonium de formule EMI0003.0043 dans un milieux aqueux et isole le produit réactionnel comme base libre ou sel d'addition d'acide;

   formule dans laquelle Ar est un groupe aryle et X- est un anion Halogénure. sulfate ou sulfonate. SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on obtient le produit sous forme d'isomère optique individuel par dédoublement de la forme racémique au moyen d'un agent de dédoublement optiquement actif.