CH497444A

CH497444A - Verfahren zur Herstellung von neuen Furoxanderivaten

Info

Publication number: CH497444A
Application number: CH1264870A
Authority: CH
Inventors: Claude Dr Lehmann; Andre Dr Gagneux; Ernst Dr Renk
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1968-02-01
Filing date: 1968-02-01
Publication date: 1970-10-15
Also published as: CH496721A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Furoxanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Furoxanderivaten.

Verbindungen der allgemeinen Formel 1,
EMI1.1
in welcher R, ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder in o- oder m-Stellung eine niedere Alkylgruppe, R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R. Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeu tet, sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere 3-Amino-4-(o-tolyl)- und 3-Amino -4-(o-chlor-phenyl)-furoxan, wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind zentrale Muskelrelaxantien mit guter antikonvulsiver Wirkung. Diese Wirkungsqualitäten werden durch ausgewählte Standardversuche [vgl.

W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittel-Forsch. 13, 122-125 (1963)] nachwegiesen. Die neuen Verbindungen können zur Behandlung von pathologisch erhöhtem Muskeltonus, z.B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibro situs, Bursitis, Myositis, Torticollis, Spondylitis und Di scopathien verwendet werden. Man kann sie auch mit Antirheumatica oder Analgetica kombinieren.

fn den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R1, R und R die o-, m- oder p-Stellung einnehmen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R1, R. und R. die o-, m- oder p-Stellung einnehmen. R1 kann als Halogenatom das Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten und als niedere Alkylthiogruppe z.B. die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropyl thio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek. Butylthio-, tert. Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2,2-Dime- thyl-propylthiogruppe. Rl und R können als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert.

Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe und
R1, R oder R3 als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-,
Isobutoxy-, sek. Butoxy-, tert. Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe bedeuten.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher R1, R und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit 1 Moläquivalent Ammoniak in Gegenwart eines Oxydationsmittels um.

Als Oxydationsmittel kann Kaliumferricyanid verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Wasser. Es ist vorteilhaft, äquivalente Mengen des Oxydationsmittels zu verwenden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z.B.

Verbindungen, deren Reste R1, R2 und R5 mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel 1 genannt sind. Solche Verbindungen kann man z.B. herstellen, wenn man von Phenylacetophenonen ausgeht, die im Benzolkern durch die Reste R1, R5 und R5 substituiert sind, und diese Verbindungen mit n-Butyl- oder Isopropylnitrit in Äthanol in Gegenwart von Natrium äthylat zu entsprechenden Phenylglyoxal-aldoximen um setzt und diese mit 1 Moläquivalent Hydroxylamin-hydro clorid in Pyridin kondensiert.

Die täglichen Dosen der Wirksubstanzen bewegen sich zwischen 45 und 6000 mg für erwachsene Personen von normalem Körpergewicht. Für Kinder gilt der entsprechend dem Körpergewicht verminderte Dosierungsbereich.

Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten,
Kapseln, Suppositorien und Ampullen, enthalten vor zugsweise 15-1000 mg der Verbindungen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner
Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.

Beispiel 1 a) 9,2 g (0,1 Mol) von (3,4-Xylyl)-glyoxim (1:1
Isomerengemisch der r; und ;,8-Form) werden in 200 ml konz. Ammoniaklösung und 200 ml Wasser unter Eisküh lung mit einer Lösung von 132 g (0,4 Mol) Kaliumferri cyanid in 500 ml Wasser versetzt. Man rührt das Reak tionsgemisch noch 15 Minuten und filtriert die erhaltene
Suspension. Der Niederschlag wird mit kaltem Wasser sowie mit Benzol gewaschen und aus 0,5 Liter Chloroform umkristallisiert, wonach man das 3-Amino-4-(3,4-xylyl) -furoxan vom Smp. 1210 erhält.

Das Ausgangsprodukt, das (3,4-Xylyl)-glyoxim, erhält man wie folgt: b) Eine Lösung von 72 g rohen Natriumsalz des (3,4-Xylyl)- glyoxal-aldoxims [vgl. M. Furukawa, R.

Ueda, Chem. Pharm.Bull. (Tokio) 8, 867 (1960); C.A. 55,
22217 f (1961)] in 200 ml Eiswasser wird mit 300 ml Äthanol und 27,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt.

Man rührt die erhaltene Suspension 16 Stunden bei
Raumtemperatur. Dabei entsteht eine Lösung, die mit
Aktivkohle entfärbt wird. Man dampft das Äthanol der
Reaktionslösung ab und verdünnt den Rückstand mit
Wasser. Das Rohprodukt fällt aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 100 ml Chloro form aufgeschlämmt. Man kocht die erhaltene Suspension
10 Minuten unter Rückfluss, kühlt sie anschliessend ab und filtriert das (3,4-Xylyl)-gloxim ab, das man mit wenig kaltem Chloroform wäscht, wonach es bei 164-1650 schmilzt.

Beispiel 2 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus (os,sc,cc-Trifluor- m-tolyl)-glyoxim (Isomerengemisch der z-und ,3-Form) mit Ammoniak und Kaliumferricyanid das 4-(,ss,cc,-Tri- fluor-m-tolyl)-furoxan vom Smp. 850.

Die Ausgangsverbindung, das (x,sc,oc-Trifluor-m-tolyl)- glyoxim, wird wie folgt erhalten: b) Innerhalb 30 Minuten tropft man unter Eisküh lung ein Gemisch von 31,0 g (165 mMol) 3'-Trifluor methyl-acetophenon [vgl. N. Sharghi et al., J. Chem. Eng.

Data 10 (2), 196-199 (1965); C.A. 63, 2951 h (1965)] und
15,5 g (174 mMol) Isopropylnitrit in eine eisgekühlte
Natriumäthylatlösung, die aus 4,0 g (174 mMol) Natrium und 80 ml Äthanol hergestellt worden ist. Man rührt das
Reaktionsgemisch noch 2 Stunden unter Eiskühlung wei ter. Anschliessend wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Äther mehrmals gewaschen und in 500 ml
Eiswasser gelöst. Man wäscht die wässrige Lösung dreimal mit je 300 ml Äther und stellt dann das pH der Lösung mit 2-n. Salzsäure auf 1. Das Rohprodukt fällt aus. Es wird zweimalmit je 600mlÄther extrahiert, der ätherische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das (: c-Trifluor-m-tolyl)-glyoxal- -aldoxin vom Smp. 780.

c) Das nach b) hergestellte Aldoxim wird analog Beispiel 10 mit Hydroxylamin in das (x,xJsc-Trifluor-m-tolyl) -glyoxim (sc- und p-Isomerengemisch) vom Smp. 100-1250 umgewandelt.

Beispiel 3 a) Analog Beispiel 1 a) wird aus dem Isomerengemisch der a- und B-Form des (p-Chlor-phenyl)-glyoxims [vgl.

auch L. Avogadro, Gazz. chim. ital. 53, 698 (1923); C.A.

18, 661(1924)] mit Ammoniak und Kaliumferricyanid das 3-Amino-4-(p-chlor-phenyl)-furoxan vom Smp. 950 erhalten.

Die Ausgangsverbindung, das Isomerengemisch des (p-Chlorphenyl)-glyoxims, erhält man wie folgt: b) Man geht von 4'-Chlor-acetophenon aus und führt dieses analog Beispiel 2 b) mit Isopropylnitrit in das (p-Chlor-phenyl)-glyoxal-aldoxim vom Smp. 1560 über.

c) 26,0 g (0,14 Mol) des nach b) bereiteten Aldoxims und 29,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 100 ml Pyridin 5 Stunden auf 1000 erwärmt. Man dampft das Reaktionsgemisch ein, versetzt den Rückstand mit 100 ml l-n. Salzsäure und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Man nimmt diesen in 300 ml Äther auf. Die Ätherlösung wird zweimal mit je 1-n. Salzsäure sowie zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das (p-Chlor-phenyl)-glyoxim (Isomerengemisch der - und 3-Form 1:1) schmilzt bei 149-1520.

Beispiel 4 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus dem Isomerengemisch der - und p-Form des (o-Chlor-phenyl)-glyoxims, Smp. 115-1280, mit Ammoniak und Kaliumferricyanid das 3-Amino-4-(o-chlorphenyl)-furoxan vom Smp. 1160.

Die Ausgangsverbindung, das Isomerengemisch des (o-Chlorphenyl)-glyoxims, wird wie folgt hergestellt: b) Man geht von 2'-Chlor-acetophenon aus und setzt dieses analog Beispiel 2 b) mit Isopropylnitrit zu dem (o-Chlor-phenyl)-glyoxal-aldoxim (Rohprodukt) um, welches analog Beispiel 10 c) mit Hydroxylamin das genannte Glyoxim liefert.

Beispiel 5 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus dem Isomeren gemisch der . und 9-Form des (o-Tolyl)-glyoxims (Rohprodukt) mit Ammoniak und Kaliumferricyanid das 3 -Amino-4-(o-tolyl)-furoxan vom Smp. 1210.

Das Ausgangsprodukt, das Isomerengemisch des (o -Tolyl)-glyoxims, wird wie folgt erhalten: b) Man geht von 2'-Methyl-acetophenon aus, das man analog Beispiel 9 b) mit Isopropylnitrit in das Zwischenprodukt (o-Tolyl)- glyoxal-aldoxim (Rohprodukt) überführt. Das erhaltene Aldoxim liefert mit Hydroxylamin das rohe Glyoxim.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Furoxanderivaten der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher R1 ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder in o- oder m-Stellung eine niedere Alkylgruppe, R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeu tet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, 0 EMI3.2 in welcher Rt, Rt und Rs die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit 1 Moläquivalent Ammoniak in Gegenwart eines Oxydationsmittels umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in wässrigem Medium in Gegenwart von Kaliumferricyanid durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung m Gegenwart der äquivalenten Menge des Oxydationsmittels durchführt.