Verfahren zur Herstellung von neuen Furoxanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Furoxanderivaten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, (I)
EMI1.1
in welcher R1 ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, ein niedere Alkoxy, oder Alkylthiogruppe oder in o- oder m-Stellung eine niedere Alkylgruppe.
R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.
sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen. insbesondere 3-Amino-4-(o-tolyl)- und 3-Amino -4-(o-chlor-phenyl)-furoxan, wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind zentrale Muskelrelaxantien mit guter antikonvulsiver Wirkung. Diese Wirkungsqualitäten werden durch ausgewählte Standardversuche [vgl.
W. Teobald und H. A. Kunz, Arzneimittel-Forsch. 13, 122-125 (1963)] nachgewiesen. Die neuen Verbindungen können zur Behandlung von pathologisch erhöhtem Muskeltonus, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Torticollis, Spondylitis und Discopathien verwendet werden. Man kann sie auch mit Antirheumatica oder Analgetica kombinieren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können Rl, R und R3 die o-, m- oder p-Stellung einnehmen.
R1 kann als Halogenatom das Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten und als niedere Alkylthiogruppe zum Beispiel die Methylthio-, Äthylthio-. Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.Butylthio-, tert. Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-, sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe. R1 und R2 können als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe und R1, R oder R3 als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxysowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe bedeuten.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oxydiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, (ID
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in welcher R1, R und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetall-, Erdalkalimetalloder Ammoniumsalze einer solchen Verbindung.
Als Alkalimetallsalze kann man z.B. Natrium- oder Kaliumsalze und als Erdalkalimetallsalze Calciumsalze verwenden.
Geeignete Oxydationsmittel sind z. B. Brom oder Chlor in saurem Medium und Kaliumferricyanid in alkalischem Medium.
Als saures Medium kann z. B eine Carbonsäure, wie z. B. Essigsäure, oder eine Mineralsäure, insbesondere Schwefelsäure, vorzugsweise in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, verwendet werden. Geeignete alkalische Medien bilden z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium- bzw. Calciumhydroxyd, sowie entsprechende Carbonate, und insbesondere Ammoniak, vorzugsweise in hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Wasser. Es ist vorteilhaft, die Oxydationsmittel in äquivalenten Mengen einzusetzen.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II eignen sich z. B. Verbindungen, deren Reste R1, R2 und R3 mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I genannt sind, sowie die erwähnten Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze solcher Verbindungen. Man erhält die Phenylglyoxime der allgemeinen Formel II beispielsweise, wenn man von Phenylacetonitrilen ausgeht, die im Benzolkern durch die Reste R1, R. und R3 substituiert sind und diese Phenylacetonitrile mit Butylnitril in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol zu den entsprechenden Phenylglyoxynitril-oximen umsetzt, an die 1 Moläquivalent Hydroxylamin in Methanol-Wasser angelagert wird.
Nach einem weiteren Verfahren können die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II z. B. wie folgt erhalten werden: Man geht von Natriumsalzen der Phenylglyoxal-aldoxime aus, die im Benzolkern durch die Reste R1, R. und R substituiert sind und führt diese Aldoxime mit Hydroxylamin in Äthanol in entsprechende Phenylglyoxime über; diese Glyoxime liefern mit Distickstofftetroxid in Äther die entsprechenden Phenylglyoxylonitril-oxid-oxime, an welche in Äther 1 Moläquivalent Ammoniak angelagert wird.
Die täglichen Dosen der Wirksubstanzen bewegen sich zwischen 45 und 6000 mg für erwachsene Personen von normalem Körpergewicht. Für Kinder gilt der entsprechend dem Körpergewicht verminderte Dosierungsbereich. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Ampullen, enthalten vorzugsweise 15 bis 1000 mg der Verbindungen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) Man versetzt ein Gemisch von 21,4g (0,1 Mol) rohem 1 - Amino -2- (o - chlor - phenyl) - - glyoxim vom Smp. 1510, 214 ml 2-n. Schwefelsäure und 200 g Eis innerhalb 15 Minuten unter kräftigem Rühren mit 16g (0,1 Mol) Brom in 2 Liter Eiswasser. Dabei fällt ein hellgelber Niederschlag aus. Man filtriert die Suspension, wäscht mit Eiswasser nach und löst den Niederschlag in 100ml Äther und 150ml Essigsäureäthylester. Die Lösung wird mit 50ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Cyclohexan um, wonach man das reine 3- Amino -4- (o - chlor - phenyl) - furoxan vom Smp. 1160 erhält.
Die Ausgangsverbindung, das rohe 1-Amino-2-(o -chlor-phenyl)-z-glyoxim, wird wie folgt erhalten: b) 38,6 g (0,25 Mol) (o - Chlor - phenyl) - acetonitril [vgl. J.F. Bunnet et al., J. Am. Chem. Soc. 83, 1691 (1961)] werden unter Eiskühlung und Rühren portionenweise in eine Lösung von 28,7g (0,28 Mol) Butylnitril und 17,7 g (260 mMol) Natriumäthylat in 260 ml Äthanol eingetragen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf 400. Man rührt die erhaltene Suspension noch eine Stunde bei 200, filtriert vom Niederschlag und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man vereinigt die beiden festen Phasen, den Niederschlag und den Rück stand, löst sie in 200 ml Wasser und wäscht die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Äther. Nun wird die wässrige Lösung mit 2-n. Salzsäure sauer gestellt. Das Rohprodukt fällt aus; man filtriert es ab und wäscht es mit Wasser.
Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Chloroform-Äther erhält man das (o-Chlor-phenyl)-glyoxylonitril-oxim vom Smp. 1240.
c) 1,8 g (10 mMol) des nach b) erhaltenen Glyoxylonitril-oxims, 3,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,2 g (50 mMol) Natriumacetat werden in einem Gemisch von 50ml Wasser und 20ml Methanol 4 Stunden auf 600 erwärmt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, extrahiert den erhaltenen Rückstand dreimal mit je 100 ml Äther. Die Ätherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Chloroform erhält man 1-Amino-2 -(o-chlor-phenyl)-lsc-glyoxim vom Smp. 1510, das nach Dünnschichtchromatographie und NMR-Spektroskopie ca. 5% !o-Isomeres enthält.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 1 -Amino-2-(p-chlor-phenyl)-z-glyoxim vom Smp. 1680 mit Brom das Endprodukt 3-Amino-4-(p-chlor-phenyl)-fur- oxan vom Smp. 950. Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Amino-2-(p-chlor-phenyl)-,-glyoxim wird analog Beispiel 1 b) und c) ausgehend von (p-Chlor-phenyl)-acetonitril [vgl. F. Beilstein und A. Kuhlberg, Ann. Chem. 147, 347 (1868)] über das Zwischenprodukt (p-Chlor-phenyl) glyoxylonitril-oxim (Rohprodukt) erhalten.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 1-Ami no - 2 - (xF - trifluor-m-tolyl)-,sc-glyoxim vom Schmelzpunkt 1310 das Endprodukt 3-Amino-4-(tz,a,-trifluor- -m-tolyl)-furoxan vom Smp. 85 . Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Amino-2-(,x,loo,x-trifluor-m-tolyl)-5C-glyoxim wird analog Beispiel 1 b) und c) ausgehend von (,, -Trifluor-m-tolyl)-acetonitril Wgl. C.A. 59, 2815 (1963); B.E. Rosenkranzt et al., J. Chem. End. Data 8 (2), 237238 (1963)] über das Zwischenprodukt (os,x,l5c-Trifluor- -m-tolyl)-lx-glyoxylonitril-oxim vom Smp. 800 erhalten.
Beispiel 4 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 1-Amino-2-(3,4-xylyl)-;c-glyoxim vom Smp. 152 bis 1540 das Endprodukt 3- Amino -4 - (3,4 - xylyl) - furoxan vom Smp. 1210. Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Amino -2-(3,4-xylyl)-s-glyoxim wird wie folgt hergestellt.
b) Eine Lösung von 72g rohem Natriumsalz des (3,4-Xylyl)-glyoxal-aldoxims [vgl. M. Furukawa, T. Ueda, Chem. Pharm, Bull. (Tokio) 8, 867 (1960)] in 200 ml Eiswasser wird mit 300 ml Äthanol und 27,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Man rührt die erhaltene Suspension 16 Stunden. Es bildet sich eine Lösung, die mit Aktivkohle entfärbt wird. Man dampft das Äthanol ab und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Das ausgefallene Rohprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 100 ml Chloroform aufgeschlämmt.
Man kocht diese Suspension 10 Minuten unter Rückfluss, kühlt sie ab und filtriert vom Niederschlag, der noch mit ein wenig kaltem Chloroform gewaschen wird.
Das erhaltene (3,4-Xylyl)-glyoxim schmilzt bei 164-1650.
c) Zu einer Suspension von 18,5 g (3,4-Xylyl)-glyoxim in 160ml abs. Äther gibt man eine Lösung von 9,6 g flüssigem Distickstoff-tetroxid in 50ml abs. Äther. Das
Reaktionsgemisch wird 10 Minuten im Eisbad, dann noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wird es zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit etwas Äther gewaschen. Man erhält (3,4-Xylyl)glyoxylonitril-oxid-oxim vom Smp. 77 bis 780.
d) Eine Lösung von 8,8 g des nach c) erhaltenen Oxims in 330ml Äther wird auf 0 bis 50 gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren innerhalb 10 Minuten mit 11,3 ml konz. wässriger Ammoniaklösung versetzt. Man rührt die erhaltene, gelbliche Emulsion bei Raumtemperatur 16 Stunden und säuert sie anschliessend unter Kühlung mit Eiswasser mit 6-n. Salzsäure an. Die saure, wässrige Phase wird abgetrennt, mit Äther gewaschen, mit wenig Aktivkohle gereinigt und filtriert. Man neutralisiert das farblose Filtrat mit festem Natriumhydrogencarbonat sorgfältig. Ein farbloses, kristallines Rohprodukt fällt aus. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 400 getrocknet. Man erhält 1-Amino - 2 - (3,4 - xylyl)-x-glyoxim vom Schmelzpunkt 152 bis 154.
Beispiel 5 a) 9,3 g (48 mMol) rohes 1-Amino-2-(o-tolyl)-,-gly- oxim werden in 100 ml eiskalter 1-n. Schwefelsäure gelöst. Dieser Lösung fügt man unter kräftigem Rühren 22 mol einer zweimolaren Lösung von Bromwasser zu.
Es fällt ein gelber, schmieriger Niederschlag aus, der, nach dem man ihn mit 100ml Cyclohexan bei Raumtemperatur 5 Minuten umgerührt hat, abfiltriert wird.
Man wäscht den Filterrückstand mit Wasser und löst ihn in 250 ml Benzol. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, liefert das reine 3-Amino-4-(o-tolyl)-furoxan vom Smp. 1210.
Der Ausgangsstoff, das 1 - Amino - 2 - (o-tOlyl)-,a-gly- oxim, wird wie folgt hergestellt: b) Man gibt portionenweise 34,0 g (0,25 Mol) (o-Tolyl)-acetonitril unter kräftigem Rühren zu einer in Eis gekühlten Lösung von 2O,7 g Butylnitrit in 260ml 1-n.
äthanolischer Natriumäthylatlösung. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 400. Man rührt die erhaltene Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur, filtriert sie und dampft das Filtrat zur Trockene ein.
Der Filterrückstand und der Verdampfungsrückstand werden vereinigt, in 200 ml Eiswasser gelöst und mit Äther gewaschen. Man säuert die wässrige Lösung mit 2-n. Salzsäure an, worauf ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Chloroform erhält man rohes (o-Tolyl)-glyoxylonitril-oxim.
c) 1,75 g (10 Mol) des nach b) erhaltenen Oxims, 3,5 g (50 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,2 g (SOmMol) Natriumhydrogencarbonat werden in einem Gemisch von 50 ml Wasser und 20 ml Methanol 4 Stunden auf 600 erwärmt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch ein und extrahiert den Rückstand zweimal mit je 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Chloroform um, wonach man rohes 1-Amino-2-(o-tolyl)-a- -glyoxim erhält.
Beispiel 6
Eine Lösung von 12,35 g (50 mMol) 1-Amino-2 -(Ix,,x,a-trifluor-m-tolyl)-,x-glyoxim (vgl. Beispiel 3) und 1,100 Liter 2,4%iger wässriger Ammoniaklösung wird bei 50 innerhalb 10 Minuten mit einer Lösung von 33,00g (0,1 Mol) Kaliumferricyanid in 250ml Wasser versetzt. Man nutscht den Niederschlag, der ausfällt, ab, nimmt ihn in 300 ml Äther auf und trocknet die Ätherlösung über Magnesiumsulfat. Die Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand mit Tetrachlorkohlenstoff digeriert, wonach 3-Amino-4-(oc,x,a-trifluor-m-tolyl)-fur- oxan vom Smp. 850 kristallisiert.
Beispiel 7
Analog Beispiel 6 werden folgende Endprodukte erhalten: a) aus 1-Amino-2-(o-chlor-phenyl)-,x-glyoxim [vgl. Beispiel 1 c)] das 3-Amino-4-(o-chlor-phenyl)-furoxan vom Smp. 1160; b) aus 1 -Amino-(p-chlor-phenyl)-z-glyoxim (vgl. Beispiel 2) das 3-Amino-4-(p-chlor-phenyl)-furoxan vom Smp. 950; c) aus l-Amino-3,4-xylyl),a-glyoxim [vgl. Beispiel 4 d)] das 3-Amino-4-(3,4-xylyl)-furoxan vom Smp. 1210, und d) aus 1 -Amino-2-(o-tolyl)-glyoxim [vgl. Beispiel 5 c)] das 3-Amino-4(-o-Tolyl)-furoxan vom Smp. 1210.