CH501004A - Procédé de préparation de sels de l'acide théophylline 7-(B-éthane sulfonique) avec les antibiotiques basiques - Google Patents

Procédé de préparation de sels de l'acide théophylline 7-(B-éthane sulfonique) avec les antibiotiques basiques

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Publication number
CH501004A
CH501004A CH2870A CH2870A CH501004A CH 501004 A CH501004 A CH 501004A CH 2870 A CH2870 A CH 2870A CH 2870 A CH2870 A CH 2870A CH 501004 A CH501004 A CH 501004A
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CH
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salts
sep
theophylline
fungal
beta
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Application number
CH2870A
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Inventor
Clemence Francois
Martret Odile Le
Original Assignee
Roussel Uclaf
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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    • C07H19/16Purine radicals

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Description


  Procédé de préparation de sels de l'acide théophylline 7-[ss-éthane sulfoniquel  avec les antibiotiques basiques    La présente invention a pour objet un procédé de  préparation de nouveaux sels de l'acide théophylline     7-          [(3-éthane    sulfonique] avec les antibiotiques basiques.  



  L'acide théophylline 7-[ss-éthane sulfonique] répond  à la formule  
EMI0001.0002     
    Ledit acide est un acide fort qui, par     salification,     fournit des sels bien définis et stables, les sels ainsi       formés    sont solubles dans l'eau.  



  L'invention a donc pour objet un     procédé    d'obten  tion des sels hydrosolubles de l'acide     théophylline    7-[P  éthane sulfonique] avec les antibiotiques basiques et  notamment les     sels    d'antibiotiques basiques comme par  exemple les sels de néomycine B ou de néomycine C,  le sel de tétracycline, le sel de streptomycine, le sel  d'érythromycine, le :sel de kanamycine, le sel de     coli-          mycine,    le sel d'hygromycine ou le sel     d'hydroxy-          mycine.     



  Les sels de l'acide théophylline 7-[ss-éthane     sulfo-          nique]    avec les antibiotiques basiques peuvent être uti  lisés dans l'industrie pharmoceutique grâce à leur solu  bilité dans l'eau. Ils permettent la préparation de solutés  injectables aqueux neutres ou de préparations pour  aérosols.    Les formes injectables tirent de cette hydrosolubilité  une activité, une diffusibilité ou une vitesse d'action  nettement     améliorées.     



  Ils peuvent enfin servir à la préparation de panse  ments médicamenteux en fibres cellulosiques ou en fibres  artificielles lorsqu'une action thérapeutique externe est  préconisée.  



  Parmi les sels susceptibles d'être préparés par le  procédé selon l'invention, le théophylline 7-[ss-éthane     sul-          fonate]    de tétracycline présente un intérêt particulier. Il  est doté, en effet, de propriétés pharmacologiques inté  ressantes,     notamment    une action antibiotique et anti  bactérienne importante.  



  Il peut être     utilisé    pour le traitement des staphylo  coccies, des     streptococcies    et des infections provoquées  par des germes à Gram négatif,     comme    par exemple, les  bacilles typhiques.  



  Le théophylline 7-(ss-éthane sulfonate) de tétracycline  est utilisé par voie buccale,     transcutanée    ou par voie  locale en application topique sur     la    peau et les muqueu  ses ou par voie rectale.  



  Il peut se présenter sous forme de solutions injec  tables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises  multiples ou de poudre stérile pour préparation extem  poranée de solutions injectables, de comprimés, de com  primés enrobés, de poudre aromatisée, de granulés,  d'émulsions, de sirops, de suppositoires, d'ovules, de  comprimés     intravaginaux,    de pommades, de crèmes, de  gouttes nasales et auriculaires, de collyre, de collutoire  et de poudres topiques en pulvérisations.  



  La posologie utile s'échelonne entre 200 mg et 800 mg  par prise et 1 à 4 g par jour chez l'adulte en fonction de  la voie d'administration.  



  Les formes     pharmaceutiques    telles que solutions in  jectables, poudre stérile pour préparation extemporanée  de solutions injectables,     comprimés,        comprimés        enrobés,         poudre aromatisée, granulés, émulsions, sirops, suppo  sitoires, ovules, comprimés intravaginaux, pommades,  crèmes, gouttes nasales et auriculaires, collyre, collutoire  et poudres topiques en pulvérisations, sont préparées se  lon les procédés usuels.  



  Les sels de l'acide théophylline 7-[ss-éthane     sulfoni-          que]    avec les antibiotiques basiques sont préparés par  réaction dudit acide avec un antibiotique basique, dans  un solvant inerte, après quoi l'on isole le sel formé.  



  La salification est effectuée de préférence dans l'eau.  Elle peut également être effectuée dans un solvant orga  nique en présence ou en l'absence d'eau.  



  L'acide théophylline 7-[ss-éthane sulfurique] est ob  tenu en soumettant le théophylline 7-[ss-chloroéthyle] à  l'action d'un     sulfite    métallique, puis en     acidifiant    au  moyen d'un acide minéral fort la solution de théophyl  line 7-[ss-éthane sulfonate] métallique ainsi obtenue.  



  <I>Préparation de l'acide théophylline</I>  7-[ss-éthane sulfonique]  On porte au reflux, pendant sept heures, une solu  tion de 72,6 g de théophylline 7(ss-chloro éthyle) (obtenu  selon le procédé décrit par G. di Paco, Ann. chim.     Ro-          ma,    47, 698-704, 1957) dans 1000 cm3 d'eau et une solu  tion de 41,6 g de sulfite de sodium dans 200 cm  d'eau ;  on filtre et la solution est évaporée à sec sous pression  réduite.  



  Le résidu est repris par 200 cm3 d'acide chlor  hydrique ; on filtre le précipité minéral et évapore à  sec le filtrat. On lave le résidu à l'alcool et sèche; on  obtient 68 g d'acide théophylline 7 (ss-éthane.sulfonique)  que l'on purifie par dissolution dans l'eau et précipita  tion par l'acétone (Rendement: 65 %).  



  L'acide théophylline 7 (ss-éthane sulfonique) se pré  sente sous forme de cristaux incolores, très solubles  dans l'eau, insolubles dans l'alcool, l'acétone, l'éther et  le benzène, fondant à 3200 C.  
EMI0002.0006     
  
    Analyse: <SEP> C9H12N405S <SEP> = <SEP> 288,29
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 37,50 <SEP> H <SEP> % <SEP> 4,19 <SEP> N <SEP> % <SEP> 19,44
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 37,3 <SEP> H <SEP> % <SEP> 4,3 <SEP> N <SEP> % <SEP> 19,1       Spectre I.R. (Nujol)  Absence de NH vers 3300-3500 cm-Ú  Présence de C=O à 1675 cm-'  Présence de R-S03(-) à 1150 et l060 cm-1  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.  



  Exemple  Théophylline 7-(ss-éthane sulfonate) de tétracycline  On dissout<B>26,31</B> g de tétracycline base dans  1050 cm  de méthanol et ajoute 16,72 g d'acide théophyl  line 7-(ss-éthane sulfonique) ; on évapore à sec sous pres  sion     réduite,    lave le résidu à l'éther et sèche, on obtient  43 g de théophylline 7-(ss-éthane sulfonate) de tétra  cycline sous forme d'une poudre microcristalline jaune  clair, soluble dans l'eau et le méthanol, peu soluble dans  l'éthanol, insoluble dans l'éther, fondant vers 2500 C  avec décomposition, son pouvoir rotatoire est  
EMI0002.0008     
  
    [a]20D= <SEP> -168  <SEP>   <SEP> 1 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1%, <SEP> eau).
<tb>  Analyse <SEP> : <SEP> C31H36N6013S <SEP> = <SEP> 732,71
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> N% <SEP> 11,47
<tb>  Trouvé <SEP> :

   <SEP> N <SEP> % <SEP> 11,49       Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de sels de l'acide théophyl line 7-[ss-éthane sulfonique] avec les antibiotiques basi ques, caractérisé en ce que l'on fait réagir ledit acide avec un antibiotique basique, dans un solvant inerte, et isole le sel formé. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendisation, caractérisé en ce que le solvant inerte est l'eau, ou un solvant orga nique en présence ou en l'absence d'eau. 2.
    Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on prépare le théophylline 7-[ss-éthane sulfonate] de tétracycline, de streptomycine, de théomycine B, de néomycine C, d'érythromycine, de kanamycine, de co- limycine, d'hygromycine et d'hydromycine.
CH2870A 1967-05-23 1968-05-20 Procédé de préparation de sels de l'acide théophylline 7-(B-éthane sulfonique) avec les antibiotiques basiques CH501004A (fr)

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FR107454 1967-05-23
FR116130A FR6525M (fr) 1967-05-23 1967-07-28
CH746368A CH496015A (fr) 1967-05-23 1968-05-20 Procédé d'obtention d'un nouvel acide dérivé de la théophylline

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CH501004A true CH501004A (fr) 1970-12-31

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CH2870A CH501004A (fr) 1967-05-23 1968-05-20 Procédé de préparation de sels de l'acide théophylline 7-(B-éthane sulfonique) avec les antibiotiques basiques

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