CH507900A

CH507900A - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazenen

Info

Publication number: CH507900A
Application number: CH1049470A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm; Walter Dr Riess
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-05-16
Filing date: 1968-05-16
Publication date: 1971-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazenen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10 dihydro-9, 1 O-äthano-anthrazenen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die in 12 Stellung eine Hydroxylgruppe oder eine Oxogruppe aufweisen, und ihrer Salze.

Der N-substituierte Aminoalkylrest in 9-Stellung ist vorzugsweise ein N-substituierter A minom'ederalkylrest, worin der die substituierte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie z. B. der
Methylen-, Äthylen-(1,2)-, Äthyliden-,
Propylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-,
Propyliden-, Butyliden-, Butylen-(1.2)-,
Butylen-(1,3)-, Butylen-(2,3)-oder
Butylen-(1,4)-rest.

Die Aminogruppe des N-substituierten Aminoalkyl- rests kann sekundär oder tertiär sein, vorzugsweise ist sie eine aliphatische Aminogruppe, Ed. h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubsti- tuierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Chfarak- ters werden dabei solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Kohlenstoffatom nicht Glied eines aromatischen Systems ist.

Als Sub- stituenten einer sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Koh lenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, dlie auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z. B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können.

Niedere Kohlenwasserstoffreste alliphati- schein Chiarakters als Substituenten der Aminogruppen sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyloder Aralkenylreste, wie z.B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, z. Bein Benzyl-, Phenytäthyl- oder Cinnamylrest, die auch, z.

B. durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluoroine- thylgruppen und/oder Nitrogruppen, substituiert sein können. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalky- len- oder Thiaalkylenreste.

Zu nennen als Substituenten der Aminogruppe sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene
Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste,
3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-,
2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-,
Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-,
Hexylen-(1,5)-,
Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-,
Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-,
3-Oxapentylen-( 1,5)-, 3-Thiapentylen-( 1,5)-,
2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-,
3-Aza-pentylen-(1,5)-,
3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-,
3-(Hydroxy-niederalkyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-,
3-Oxahexylen-(1,6)-oder
3-Aza-hexylen-(1,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte,

Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclo propyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl- oder -äthylreste.

Die substituierte Aminogruppe ist vor allem eine Mono- oder Di-niederalkylaminogrupppe, wie eine Me- thyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring /3einfach ungesättigte Pyrroli- dino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls
C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederallkyl- oder
N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-,
Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe.

Die neuen Verbindungen können weitere Substi- tuenten enthalten.

So können sie beispielsweise an den aromatischen Ringen (Stellungen 1 bis 8) niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethyl- gruppen und/oder Nitrogruppen enthalten. Dabei besitzt vorteilhaft jeder der beiden Kerne (Stellungen 1 bis 4 bzw. 5 bis 8) nicht mehr als zwei, vorzugsweise höchstens einen der genannten Substituenten.

Ferner können die neuen Verbindungen in einer der Stellungen 11 oder 12 substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, insbesondere Methylreste, in Betracht.

Ein nie derer Alkylrest an einem Kohlenstoffatom ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 6 Kohlen- stoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl-- oder Hexylrest.

Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Meth oxy- Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope Wirkung. So bewirken sie, wie sich im Tiefver- such. z.B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg zeigt, eine Hemmung der durch Mescalin erzeugten psychomotorischen Erregung. Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlich Stoffe, insbesondere von pharmako- logisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
sowie die Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vor allem den Rest der Formel -(CH2)-, worin n für 1, 2 oder 3 steht, bedeutet, R@ für eine Monooder Di-niederalkylaminogruppe, vor allem eine Monooder Dimethylaminogruppe, eine Benzyllaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring einfach ungesättigte und/ oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrelidino- gruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder
N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe.

wie N'-Methyl- oder N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino- gruppe, steht und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, Halogenatome, vor allem Chlor, Nitrogruppen oder vorzugsweise Was serstoffatoine bedeuten, und insbesondere das 9-(&gamma;-Dimethylaminopropyl)-12-oxo-9,10- dihydro-9 10-äthano-anthrazen, das 9-(:'-Methylaminopropyl)-l 2-oxo-9, 10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-substituiertes 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9, 1 0-äthano-anthrazen, das in 12-Stellung eine zur Oxogruppe hydrolysierbare funktionell albgewan- delte Oxogruppe besitzt, oder ein Salz davon hydrolysiert und, wenn erwünscht, erhaltene 12-Oxoverbindungen zu den 12-Hydroxyverbindungen reduziert.

Funktionell abgewandelte Oxogruppen sind z. B.

Thioxogruppen, acetalisierte oder acylalisierte Oxogruppen, thioacetalisierte Oxogruppen; Aryl-, Alkyl- oder Aralkylhydrazonogruppen, Semicarbazongruppen, Hydroxyiminogruppen oder zwei geminale Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome, oder entsprechende Enoläther-, Enolester-, Enamin- oder Enhalogenidgruppierungen. Als Alkoholkompon enten in Enol äthern, Acetalen und Halbacetalen kommen vor allem niedere Alkanole oder gegebenenfalls niedere Alkan- diole in Betracht und als Säurereste in Acylalen, Halb- acylalen oder Enolestern vor allem Niederalkanolyreste, wie der Acetylrest.

Die Hydrolyse der genannten Gruppen erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure. Halogen- atome können auch in Gegenwart von basischen Katalysatoren, wie Alkalihydroxyden oder -carbonaten hydrolysiert werden. Zur Hydrolyse der Thiocarbonylgruppen arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart von entschwefelnden Mitteln, wie Schwermetalloxyden oder -salzen, z.B. Blei-, Silber- oder Quecksilberverbindun- gen oder von Oxydationsmitteln, wie Selendioxyd, Wasserstoffsuperoxyd, Kaliumferricyanid oder Salpetersäure.

Die Reduktion der 1 2-Oxoverbindungen zu den 12 Hydroxyverbindungen erfolgt in üblicher Weise, z. B.

durch metallische Reduktion, wie durch Behandeln mit Natrium in Äthanol oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytisch errelgten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Platin-, Palladium-, Nickel- oder Kupferkatalysa- toren, wie Platinoxyd, Palladiumkohle, Raney-Nickel oder Kupferchromit. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Lösungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschllossenen Gefäss unter Druck.

Die Reduktion Ider Oxogruppe kann auch nach der Meerwein-Ponndorf-Verley-Methode erfolgen. So kann man beispielsweise die Oxoverbindung in üblicher Weise mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, in Ge- genwart eines entsprechenden Alkanolats, wie Alumin'i- umisopropylat, behandeln.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandern oder abspalten.

So kann man beispielsweise in Verbindungen, in denen die Aminogruppe Ider Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, in diese Reste aliphatischen Charakters einführen. Dies geschieht Dadurch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden A1- kohols oder einem Epoxyd.

Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Bromben- zol- oder p-Toltiolsulfonsäure.

Diese nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder lonenaus- tauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organisehen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Sal- zen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure,
Methansulfon-, Äthansulfon-,
Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, in dem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und m Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Blasen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die lentsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs- formen des Verfahrens, nach denen man von einer auf ingendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenproedukt erhältlichen Verbindung ausgeht und diie fehllen- den Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls iln Form ihrer Salze vorliegt.

Die neuen Verbindungen können, sofern sie asym- metrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminolalkylrest oder an einem anderen Ort, aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede Ider Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie Eund/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise er- haltenden Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.

B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vor- teilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche AusLgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, wel che sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tier medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In ideen folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
7 g 9-Dimethylaminomethyl-12,12-äthylendioxy-9, 10-dihydro-9,10-äthano-anthracen werden während 12 Stunden mit 100 ml 2n Salzsäure unter Rühren auf 80 erwärmt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Äther um. Man erhält das Hydrochlorid des 9-(Dimethylaminomethyl)-1 2-oxo-9, 1 O-dihydro-
9,10-äthano-anthracens der Formel
EMI4.1
in Kristallen vom F. 238 bis 240 . Die freie Base schmilzt bei 149 bis 153 .

Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschn.eben kann man aus entsprechenden Acetalen die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9-(&gamma;-Methylaminopropyl-12-oxo-9,10-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat, b) 9-(Äthylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro
9,10-äthano-anthrazen, viskoses Öl, c) 9-(Benzylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro
9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid, d) 9-(&gamma;-Dimethylaminopropyl)-12-oxo-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid, e) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12-oxo
9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen methansulfonat sowie f) 9-(Diäthylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro
9,1 0-äthano-anthrazen.

Beispiel 3
Durch katalytische Reduktion oder durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid kann man aus den entsprechenden 12-Oxoverbindungen die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9-(Äthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro
9,10-äthano-anthrazen, F. 142 , F. des Hy drochlorids 246 , b) 9-(Diäthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 114 bis
1165, F. des Hydrochlorids 239 bis 2400, c) 9-(Benzylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 120 bis
121 .

F. des Hydrochlorids 278 bis 279 , d) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 150 bis 1540, F. des Methansulfonats 213 bis 2140, e) 9-(&gamma;-Methylaminopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 132 bis 1350, F. des Methansulfonats 168 bis 1700, f) 9-(&gamma;-Dimethylaminopropyl)-12-hydroxy-
9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen hydrochlorid, g) 9-[&gamma;-(N'-[ss-Hydroxyäthyl]-piperazino)- propyl]-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10 äthano-anthrazen-dihydrochlorid.

h) 9-(&gamma;-Morpholinopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat, i) 9-(&gamma;-Pyrrolidinopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen, k) 9-(&gamma;-Piperidinopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen- methansulfonat, l) 9-(Cyclopropylaminomethyl)-12-hydroxy
9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, m) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-methyl-12 hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen sowie n) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12 hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen.

PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten
9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano anthrazenen, die in 1 2-Stellung eine Oxogruppe aufweisen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nsubstituiertes
9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano anthracen, das in 1 2-Stellung eine zur Oxogruppe hydrolysierbare funktionell abgewandelte Oxogruppe besitzt, oder ein Salz davon hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin die funktionell abgewandelte Oxogruppe eine Thioxogruppe, eine acetalisierte oder acylalisierte Oxogruppe, eine thioacetalisierte Oxogruppe, eine Aryl-, Alkyl- oder Aralkyl-hydrazonogruppe, eine Semicarbazonogruppe, eine Hydroxyiminogruppe, zwei geminale Halogen atome oder eine entsprechende Enoläther-, Enolester-, Enamin- oder Enhalogenidgruppierung ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin die funktionell abgewandelte Oxogruppe eine aeetaiisierte Oxogruppe ist.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin die funktionell abgewandelte Oxogruppe eine durch niedere Alkanole oder Alkandiole acetalisierte Oxogruppe ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart von sauren Mitteln durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine se kundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, in diese durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder einem Epoxyd Reste aliphatischen Charakters einführt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Beispiel 1 7 g 9-Dimethylaminomethyl-12,12-äthylendioxy-9, 10-dihydro-9,10-äthano-anthracen werden während 12 Stunden mit 100 ml 2n Salzsäure unter Rühren auf 80 erwärmt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Äther um. Man erhält das Hydrochlorid des 9-(Dimethylaminomethyl)-1 2-oxo-9, 1 O-dihydro- 9,10-äthano-anthracens der Formel EMI4.1 in Kristallen vom F. 238 bis 240 . Die freie Base schmilzt bei 149 bis 153 .

Beispiel 2 In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschn.eben kann man aus entsprechenden Acetalen die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9-(γ-Methylaminopropyl-12-oxo-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat, b) 9-(Äthylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro 9,10-äthano-anthrazen, viskoses Öl, c) 9-(Benzylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro 9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid, d) 9-(γ-Dimethylaminopropyl)-12-oxo-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid, e) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12-oxo 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen methansulfonat sowie f) 9-(Diäthylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro 9,1 0-äthano-anthrazen.

Beispiel 3 Durch katalytische Reduktion oder durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid kann man aus den entsprechenden 12-Oxoverbindungen die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9-(Äthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro 9,10-äthano-anthrazen, F. 142 , F. des Hy drochlorids 246 , b) 9-(Diäthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 114 bis 1165, F. des Hydrochlorids 239 bis 2400, c) 9-(Benzylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 120 bis 121 .

F. des Hydrochlorids 278 bis 279 , d) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 150 bis 1540, F. des Methansulfonats 213 bis 2140, e) 9-(γ-Methylaminopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 132 bis 1350, F. des Methansulfonats 168 bis 1700, f) 9-(γ-Dimethylaminopropyl)-12-hydroxy- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen hydrochlorid, g) 9-[γ-(N'-[ss-Hydroxyäthyl]-piperazino)- propyl]-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10 äthano-anthrazen-dihydrochlorid.

h) 9-(γ-Morpholinopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat, i) 9-(γ-Pyrrolidinopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen, k) 9-(γ-Piperidinopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen- methansulfonat, l) 9-(Cyclopropylaminomethyl)-12-hydroxy 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, m) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-methyl-12 hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen sowie n) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12 hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen.

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano anthrazenen, die in 1 2-Stellung eine Oxogruppe aufweisen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nsubstituiertes 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano anthracen, das in 1 2-Stellung eine zur Oxogruppe hydrolysierbare funktionell abgewandelte Oxogruppe besitzt, oder ein Salz davon hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin die funktionell abgewandelte Oxogruppe eine Thioxogruppe, eine acetalisierte oder acylalisierte Oxogruppe, eine thioacetalisierte Oxogruppe, eine Aryl-, Alkyl- oder Aralkyl-hydrazonogruppe, eine Semicarbazonogruppe, eine Hydroxyiminogruppe, zwei geminale Halogen atome oder eine entsprechende Enoläther-, Enolester-, Enamin- oder Enhalogenidgruppierung ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin die funktionell abgewandelte Oxogruppe eine aeetaiisierte Oxogruppe ist.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin die funktionell abgewandelte Oxogruppe eine durch niedere Alkanole oder Alkandiole acetalisierte Oxogruppe ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart von sauren Mitteln durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine se kundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, in diese durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder einem Epoxyd Reste aliphatischen Charakters einführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der

Unteransprüche 1 Ibis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Form ei EMI5.1 worin alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen bedeutet, R0 für eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe steht und R1 und R2 niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Wasserstoffatome bedeuten, oder ein Salz davon herstellt.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Unteranspruch 6 gezeigten Formeln herstellt, worin R0 eine Mono- oder Di-methylaminogruppe bedeutet und R1 und R2 für Wasserstoff stehen.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-(γ-Dimethylaminopropyl)-12-oxo-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen oder das 9-(γ-Methylaminopropyl)-1 2-oxo 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen oder deren Salze herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische auf- trennt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwan- delt.

12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen in die freien Rasen umwan- delt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach Patentanspruch I erhaltenen 12-Oxoverbindungen zur Herstellung der entsprechenden 1 2-Hydroxyverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in den 12-Oxoverbindungen die Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert.