CH513107A

CH513107A - Verfahren zur Herstellung neuer Amine

Info

Publication number: CH513107A
Application number: CH1879770A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-01-03
Filing date: 1969-01-03
Publication date: 1971-09-30
Also published as: CH513811A; CH513108A; CH532550A; SU416941A3; CH525180A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer
9,10-Dihydro-9, 10-äthano-anthrazene mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die in 9-Stellung einen Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe aufweisen, und ihrer Salze.

Im Aminoalkylrest der neuen Verbindungen ist der die Aminogruppe mit dem Äthanoanthrazen-Kern verbindende Alkylenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylenrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solcher, der die Aminogruppe vom Kern durch 1 bis 3, insbesondere 1 oder 3, Kohlenstoffatome trennt, wie der Propylen-(1,3)-, Propylen-(1,2)-, Athylen-(1,2)- oder Methylenrest.

Die Aminogruppe des Aminoalkylrestes in 9-Stellung kann unsubstituiert oder substituiert sein. Eine substituierte Aminogruppe ist dabei z.B. eine monooder disubstituierte Aminogruppe. Als Substituenten sind dabei vor allem niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert sein können, oder niedere araliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen. Als solche Reste kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkylenreste, niedere Oxaalkylen-, niedere Azaalkylen- oder niedere Thiaalkylenreste, oder Phenylniederalkylreste in Betracht. Niedere Alkylreste sind dabei beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.

Niedere Alkylenreste, Oxaalkylenreste, Azaalkylenreste und Thiaalkylenreste sind vor allem solche, die mit dem Amino-Stickstoffatom zusammen einen 5- bis 7gliedrigen Ring ergeben, wie z. B.

Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-,
Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-,
Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(2,7)-,
Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-,
3-Thiapentylen-(1 ,5)-,
2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1 5)-,
3-Aza-pentylen-(1 ,5)-,
3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1 5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-,
3-Hydroxy-niederalkyl)-3-aza-pentylen-(1 ,5)-, wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-,
3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Aza-hexylen-(1 ,6)-reste.

Phenylniederalkylreste sind vor allem Benzyl- oder 1oder 2-Phenyläthylreste, die auch durch niedere Alkylreste, z. B. die genannten, niedere Alkoxyreste, z. B.

Methoxy oder 22ithoxy, Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können.

Die Aminogruppe ist demnach beispielsweise eine Benzylamino- oder N-Niederalkyl-benzylaminogruppe, wie N-Methyl- oder N-Äthyl-benzylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls
C-niederalkylierte Piperazino-,
N'-Niederalkyl- oder
N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-,
Thiomorpholino- oder
Morpholinogruppe, oder vor allem eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, wie eine Methylamino-, thylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino- oder N-Methyl-äthylaminogruppe.

Acylierte Hydroxylgruppen sind vor allem solche, in denen der Acylrest der Rest einer Carbonsäure, wie z. B. ein niederer Alkanoylrest, wie ein Acetyl, Propionyl, Pivalyl-, Butyryl- oder Valerylrest, oder ein Benzoylrest. der auch durch niedere Alkylreste, z.B.

die genannten, niedere Alkoxyreste, z. B. Methoxyoder Athoxy, Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein kann, ist.

Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten. So können sie an den aromatischen Ringen (Stellungen 1 bis 8) weitere Substituenten enthalten, wie z.B. niedere Alkylreste, z.B. die genannten, vor allem Methylreste, Halogenatome, z. B. die genannten, vor allem Chlor, und/oder Trifluoromethylgruppen. Ferner können die neuen Verbindungen in 10-Stellung substituiert sein, z. B. durch niedere Al kylreste, z. B. die genannten, insbesondere Methyl, oder Halogenatome, z. B. die genannten, vor allem Chlor.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende Wirkung. So weisen sie neben einer cocainantagonistischen Wirkung insbesondere einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z.B. Mescalin, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg. zeigt, und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als beruhigende und insbesondere psychotrope, wie antidepressive bzw. tranquillisierende Mittel Verwendung finden.

Sie besitzen einen grösseren therapeutischen Index und eine längere Wirkungsdauer als die bekannten Athanoanthrazene. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
wonn n für 1 oder 3 steht, R1 einen niederen Alkylrest. insbesondere den Athylrest oder vor allem den Meethylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen niederen Alkylrest, insbesondere den Athylrest oder vor allem den Methylrest darstellt und R" eine Niederal kanovloxygruppe, insbesondere die Acetoxygruppe, oder vor allem eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, vorzugsweise diejenigen Verbindungen der obigen Formel, worin der Rest R" in 2-Stellung steht, speziell das 2-Hydroxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen und vor allem das 2-Hydroxy-9-(methylaminomethyl)-9,

1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen, welches beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus eine deutliche mescalinantagonistische Wirkung in einer Dosis von 10 mg;kg und eine cocainantagonistische Wirkung in einer Dosis von 10 bis 30 mg'kg besitzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9-X-9, 1 0-Dihydro-9, 1 0-äthano-anthrazen, worin X ein dem oben definierten Aminoalkylrest entsprechender Rest ist, worin das Stickstoffatom mit einem der an es gebundenen Kohlenstoffatome doppelt verbunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt und das in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe aufweist, oder in einem Salz davon den Rest X zum Aminoalkylrest reduziert.

Reste X sind z. B. insbesondere entsprechende Imino- oder Immoniumalkylreste oder entsprechende Amino- oder Ammoniumalkylreste, in denen die Aminogruppe mit einem der Amino-Substituenten doppelt verbunden ist.

Die Umwandlung erfolgt in üblicher Weise durch Reduktion, z. B. der Azomethinbindung. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators oder auch mit Ameisensäure. Eine Schiffsche Base kann auch mittels eines Dileichtmetallhydrids, wie z. B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden. Geht man von Ausgangsstoffen aus, die Acyloxygruppen enthalten, so werden diese z. B. bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid gleichzeitig zu den freien Hydroxylgruppen gespalten.

Geht man von Verbindungen aus, die in einer der Stellungen 1 bis 8 eine Acyloxygruppe tragen, so kann bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder ähnlichen Reduktionsmitteln als Reduktionsmittel, die Acyloxygruppe gleichzeitig zur Hydroxylgruppe reduziert werden. Wünscht man in diesem Fall eine eine Acyloxygruppe aufweisende Verbindung zu erhalten, so kann man die erhaltene Hydroxygruppe acylieren, z. B.

wie unten beschrieben.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltene N-unsubstituierte oder N-monosubstituierte Aminoalkylgruppen Substituenten einführen, z.B. die oben genannten. Die Einführung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols. Ein reaktionsfähiger Ester ist vor allem ein Ester mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure oder einer Arylsulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure. Die Substituenteneinführung kann auch reduktiv erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, d. h. in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure.

In erhaltenen Verbindungen, die in einer oder mehreren der Stellungen 1 bis 8 einen Acyloxyrest besitzen, kann man diesen in eine freie Hydroxylgruppe umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.

Die Umwandlung einer Acyloxygruppe in eine freie Hydroxylgruppe kann auch reduktiv erfolgen, z. B.

durch Behandeln mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.

In erhaltenen Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen in einer oder mehreren der Stellungen 1 bis 8 kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem durch Umsetzen mit einer entsprechenden Säure, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Säurederivate. Reaktionsfähige funktionelle Säurederivate sind z. B. Säurehalogenide, wie Chloride, oder reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Koh lensäure-m,onoäthyl- oder -isobutylester.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

So kann man z. B. auch von einem 9-Oxoalkyl-9' 10-dihydro-9, 10-äthano-anthrazen ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen, z. B. katalytisch, mit einem mindestens ein Wasserstoffatom am Stickstoffatom aufweisenden Amin behandeln, oder von einem N-unsubstituierten oder Nmonosubsittuierten 9-(Aminoalkyl)-9,1 0-dihydro-9, 1 0-ätllano- anthrazen ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen, z. B. katalytisch oder mit Ameisensäure, mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton behandeln. Dabei entstehen als Zwischenprodukte die oben genannten Azomethinverbindungen.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.

Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solchen Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:

:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren,
Phosphorsäuren, Salpetersäure,
Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-,
Berstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-,
Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-,
Hydroxymalein- oder
Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-,
Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure,
Embonsäure, Methansulfon-, Sithansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,
Naphthalinsulfonsäure oder
Sulfanilsäure;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.

Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermittel oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Lösung von 10 g
2-Hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-9 anthraldehyd und 4 g Methylamin in 100 ml Methanol wird im Bombenrohr während 4 Stunden auf 900 erwärmt.

Hierauf dampft man im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 200 ml Alkohol gelöst und nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel hydriert man bei Raumtemperatur.

Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft im Vakuum ein. Es bleibt
2-Hydroxy-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro
9.10-äthano-anthrazen der Formel
EMI4.1
zurück, das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 120 bis 1250 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 261 bis 2620.

In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 2-Hydroxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen, b) 2-Rydroxy-9-(;.-methylaminopropyl)-9,1 0-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen, c) 2-Hydroxy-9-(;'-dimethylaminopropyl)-9, 1 0-dihy- dro-9, 10-äthano-anthrazen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen 9,10-Dihy- dro-9,10-äthano-anthrazenen, die in 9-Stellung einen Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe tragen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9-X-9, 1 0-Dihydro-9,1 0-äthano-anthrazen, worin X ein dem oben definierten Aminoalkylrest entsprechender Rest ist, worin das Stickstoffatom mit einem der an es gebundenen Kohlenstoffatome doppelt verbunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt und das in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe trägt, oder in einem Salz davon den Rest X zum Aminoalkylrest reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Ameisensäure reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Schiffsche Base mit Dileichtmetallhydriden reduziert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet. dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen durch Umsetzen eines entsprechenden 9-Oxoalkyl-9, 1 0-dihydro-9. 1 0-äthano-anthrazens mit einem mindestens ein Wasserstoffatom am Stickstoffatom aufweisenden Amin erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen durch Umsetzen eines entsprechenden 9-X-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazens worin X einen N-unsubstituierten oder N-monosubstituierten Aminoalkylrest bedeutet, mit einem Aldehyd oder Keton erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 worin n für 1 oder 3 steht, R1 einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom, RL) einen niederen Alkylrest und RO eine Niederalkanoyloxygruppe oder eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.3 worin n für 1 oder 3 steht, R1 den Methyl- oder Äthylrest oder ein Wasserstoffatom, R2 den Methyloder Ethylrest und Ro die Hydroxylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen oder ein Salz davon herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit N-unsubstituierten oder N-monosubstituierten Aminogruppen alkyliert.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen an der (den) Hydroxylgruppen acyliert.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen Acyloxygruppe(n) zu Hydroxylgruppe(n) hydrolysiert.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.