CH507903A - Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyanato-diphenylamine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyanato-diphenylamineInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyanato-diphenylamine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyanato-diphenylamine.
Diese neuen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung parasitärer Helminthen.
Unter den bei Warmiblütern vorkommenden Endo- parasiten sind es die Helminthen, welche an den Warmblütern grosse Schäden verursachen. So zeigen zum Beispiel befallene Tiere nicht nur ein verlangsam- tes Wachstum, sondern es treten häufig Schädigungen auf, deren Folgen das Eingehen des Tieres selin kann.
Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und ihrer Entwicklungsstadien, sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch Idiese Parasiten eignen. Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelminthischer Wirkung bekannt geworden, diese vermögen jedoch oft nicht voll zu befriedigen, sei es, Idiass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutilsch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein allzu enges Wirkungs- spektrum besitzen.
In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff Helminthen Nematoden, Cestoden und Trematoden verstanden, also Würmer des Gastrointestinal- Traktes, der Leber und anderer Organe.
Die neuen Isothiocyanato-diphenylamine entsprechen der Formel
EMI1.1
in der R1 einen niederen Atkyl-, Alkenyl-, Alkylamino- alkyl- oder Dialkylamino-Rest, Y Sauerstoff oder Schwefel, n Null oder 1, R. Wasserstoff, Isothiocyanato, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, einen Alkyl- oder Al kenyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, einen Alkyloder Alkenyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe Y-R1 bedeutet, worin Y und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit den Bedingun- gen, dass eine Isothiocyanato-Gruppe nicht die ortho Stellung zu einer -NH-Gruppe oder zu einer Rt-Y- Gruppe einnimmt und R3 in den Fällen, in denen n Null ist, die Gruppe Y-R1 darstellt.
Sie werden nach dem erfindungsgemässen VeRah- ren erhalten, indem man ein Isothiocyanato- diphe'nyl- amin der Formel II
EMI1.2
in der n und R. die unter Formel I angegebene Be- deutung haben und R:
Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, einen Alkyl- oder Alkenyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -Y-H, worin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mit den Bedingungen, dass eine Isothiocyanato-Gruppe nicht die ortho-Stellung zu einer -NH- oder einer Y-H-Gruppe einnimmt und R's in den Fällien, in denen n Null ist, die Gruppe -Y-H darstellt, mit einer Verbindung der Formel III:
:
R1-Z (III) in der R1 die unter Formell angegebenen Bedeutungen hat, und Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in stöchiometrischen Mengen, bezogen auf Hydroxyl- und/oder Mercaptogruppen, umsetzt.
Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R1 einen Alkylrest bedeutet, kann statt einer Verbindung der Formel III auch ein Dialkylsulfat verwendet werden. Die Durchführung dieser Verfahrensvariante erfolgt auf die in der deutschen Patentschrift Nr. 852087 beschriebene Weise.
Unter substituierenden niederen Altkyl- und Alkenyl Resten R1, R) und R sind in der vorstehenden Formel geradkettige oder verzweigte niedere Kohlenwasserstoff-Reste mit 1 bis 7 bzw. 2 bis 7 Kohlen stoffatomen zu verstehen, beispielsweise folgende: Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, iso Butyl-, tert.Butyl-, sec.Butyl und Pentyl-Reste, durch Methyl oder Äthyl substituierte Pentyl-Reste, sowie Allyl-, Methallyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-Reste usw.
Die neuen Isothiocyanato-diphenylamine der Formel I können mit für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden. Alls Säuren kommen anorganische und organische Säuren, wie zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Adipinsäulre,Mfa- leinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Frage.
Zur Herstellung von quaternären Salzen können die nach den erfindungemässen Verfahren erhaltenen Iso thiocyanato-diphenylamine der Formel I, in der eines der Symbole R1 und R, eine quaternierbare Aminogruppe bedeutet, mit üblichen Quaternierungsmitteln, wie zum Beispiel Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, Toluolsulfonsäureestern usw. in die entsprechenden quaternären Ammonium-Salze äbergeführt werden. Ist das Anion der quaternären Salze für den tierischen Organismus toxisch, so kann es durch Umsetzung mit nichttoxischen Säuren gegen ein nichttoxisches Anion ausgetauscht werden.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Amine können sowohl in Form der freien Basen als auch als Additionssalze mit Säuren, insbesondere Mineralsäuren, verwendet werden. Als inerte, organische Lösungsmittel können im erfindungsgemässen Verfahren zum Beispiel verwendet werden: aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Äther und ätherartige Verbindungen, Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser.
Die erfindungsge-m ässen Isothiocyanhato-diphenylamine und ihre Salze einschliesslich der quaternären Salze besitzen aus geprägte anthelminthische Eigenschaften. Die neuen Wirkstoffe sind zur Bekämpfung parasitärer Nematoden: wie z. B. Aseariden, Trichostrongyliden, Strongyliden, Ancylostomatiden, Cestoden: wie z. B.
Taeniiden, Anoplocephaliden, Trematoden: wie z. B.
Fascioliden bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel, besonders geeignet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis, wie such wiederholt verabreicht werden. Durch eine protrathierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden.
Die neuen Isothiocyanato-diphenylamine und deren für den Organismus ungiftigen Salze, können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasel den Tieren verabreicht werden.
Zur Bereitung der oben angeführten Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Galciulmphos- phat, Kohlehydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Carbowaxe, Gelatine, oder Flüssigkeiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenakti- ven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, sowie Ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungsmitteln.
Liegen die anthelminthischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe zum 13e,i- spiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkon zentrale. Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coc cidiostatika. Hormonpräparate, Stoffe mit an abholer Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Im folgenden werden einige Versuche zur Feststel lung der anthelminthischen Wirksamkeit der neuen Iso thiocyan ate-diphenylamine der allgemeinen Formel I beschrieben.
Die bei den folgenden Versuchen als Velngleichs- substanzen mitgeprüften Verbindungen 4'-Chlor- und
4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenyläther und
4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylsulfid (bekannt aus französichem Patent Nr. 1481066) riefen bei den Versuchstieren der folgenden 4 Versuche schwere Apathien mit zum Teil tödlichem Ausgang hervor. Das
4,4'-Bis-isothiocyanato-diphenylamin (bekanntaus Ann. 303, 366 [18981) erwies sich als unwirksam.
Feststellung der anthelminthischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind
1 bis 3 Tage alte Küken wurden mit Eiern von Ascaridia galli (Spulwürmer) infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Küken eingesetzt. 4 bis 5 Wochen nach Infestation wurden den Tieren Wirkstoffe in je einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden ragen verarbeicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wurden.
Auswertung
Die pro Versuchsgruppen im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl ebenfalls gezählt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.
Anzahl Ascaridia galli von 5 Hühnern
Tagesdosis während der Versuchs- der Anzahl
Wirksubstanz mg/kg dauer abgestossen bei der wurmfreier Allgemein
Körpergewicht absolute in % der Sektion Hühner zustand
Anzahl Gesamtzahl vorgefunden 4'-Chlor-2-carboxy-4-isothiocyanato- 500 41 100 0 5 gut diphenylamin 3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 358 100 0 5 gut 4'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 80 100 0 5 gut 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 72 100 0 5 gut 4'-tert.-Butyl-4-isothiocyanato- 500 65 100 0 5 gut diphenylamino 4-Methyl-3-isothiocyanato-diphenylamin 500 199 100 0 5 gut 4'-Hydroxy-4-isothiocyanato-diphenyl 500 119 86 19 3 gut amin 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 37 100 0 5 gut 3-Isothiocyanato-diphenylamin 500 169 100 0 5 gut 4'-Methoxy-4-isothiocyanato- 500 86 100 0 5 gut
diphenylamin 4' ethylthio-4-isothioeyanato- 750 133 100 0 5 gut diphenylamin Versuche an durch Hymenolopis nana befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Hymenolepis nana infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und se ziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleicharbig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomllos vertragen.
Tagesdosis Befall der Befall der
Wirkstoff mg/kg 5 Versuchstiere Kontrolltiere bei
Körpergewicht bei der Sektion der Sektion 3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 0-0-0-0-0 3-3-0-0-1 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 22-41-5-15-21 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 O0-0-0-0 28-19-16-11-13 2'-Carbomethoxy-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 9-4-3-6-5 4'-Methylthio-3 -isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 4-6-2-4-7 4'-Methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 4-6-2-4-7 3 '-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 0-0-0-0-0 14-3-21-9-8 4'-Acetamido-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 3-54-4 3,4'-Bis-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 3-5-4-4 3'-Benzoyloxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 <RTI
ID=3.19> 0-0-0-0-0 3-5-4-4 4,4'-Bisisothiocyanato-diphenylamin 1000 2-2-1-3-4 9-4-3-6-5 Versuche an durch Fasciola hepatica befallenen Ratten.
Weisse Laborratten werden mit Leberegein (Fasciolia hepatioa) infesltiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.
Pro Versuch werden je 2 bis 4 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5.
Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegelewern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.
Kotkontrolle auf Eiabgabe
Tagesdosis 3mal Anzahl
Angemein
Wirkstoff mg/kg Leberegel vor der nach der zustand
Körpergewicht nach Sektion
Medikation Medikation
3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 50 positiv negativ 0-0 gut
4'-Methoxy-2-carboxy-5-isothiocyanato- 200 positiv negativ 0-0 gut diphenylamin
4'-Acetylamino-4-isothiocyanato- 50 positiv negativ 0-0 gut diphenylamin
4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 200 positiv negativ 0-0 gut
4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 50
positiv negativ 0-0 gut 2-Carboxy-5-isothiocyanato-diphenylamin 100 positiv negativ 0-0-0-1 gut
2'-Methoxycarbonyl-3-isothiocyanato- 100 positiv negativ 0-0-0-0 gut diphenylamin 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut
4'-Methylthio-4-isothiocyanato- 150 positiv negativ 0-0-0-0 gut diphenylamin Versuche an durch Mäuseoxyuren befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolge nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomios vertragen.
Tagesdosis Befall der Befall der Kontrolltiere
Wirkstoff mg/kg Verabreichungs- 5 Versuchstiere
Körpergewicht dauer in Tagen bei der Sektion bei der Sektion 3 '-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 3 0-0-0-0-0 5/Ll-7/L-20/I-0/Ll-8/Ll 4'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 9IL1-25/Ll-9/L-9/L-4/Ll 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 2-4-0-3/L-12/L 4'-tert.
Butyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 2-4-0-3/L-12/L 4-Methyl-3 -isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 2-4-0-3/L- 12/1 > 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 12/L1-4/1-0-9-4/L 4'-Methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 1 0-0-0-0-0 4-7-12-10-24 2'-Carbomethoxy-3-isothiocyanato- 750 3 0-0-0-0-0 4/L-4/L1-5/L1-7/L1-4/L1 diphenylamin 4'-Methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 82/1-36/1-45/1-5/1-4/L1
4'-Methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 82/1-36/1-45/1-5/1-4/L1
3'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 3 0-0-0-0-0 0-0/L-2-1-1
4'-Acetamido-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-2L-3-0-0 3/L1-3/1-0-8/1
3,4'-Diisothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-2L-0 3/L1-2/1-0-8/1
L = Anwesenheit von Altlarven
1 = Anwesenheit von <RTI
ID=4.17> Junglarven
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten Teile Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zur gut gerührten Suspension von 39 Teilen 4' Hydroxy-4-amino-diphenylamin und 40 Teilen Natriumbicarbonat in 200 Volumteilen Eiswasser werden 24,4 Teile Thiophosgen in 250 Volumteilen Äther zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt, anschliessend werden die Schichten getrennt, die organische Phase mit Calciumchlorid getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 16,8 Teile
4'-Hydroxy-4-isothiocyanato-diphenylamin vom Schmelzpunkt 118 bis 120 . Davon werden 12,8 Teile mit 7,5 Teilen Kaijumearbonat in 40 Volumtei- lesen Aceton 30 Minuten am Rückfluss hunter Rühren erhitzt, dann werden unter Kühlung 15,2 Teile Allyl- bromid zugetropft. Nach 18stündigem Kochen am Rückfluss wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat vollständig eingedampft und der Rückstand aus Äter/Petroläther unter Zusatz von Tierkohle uhnkri- stalilisiert. Man erhält 11 Teile 4'-Allyloxy-4-isothio- cyanato-diphenylamin vom Schmelzpunkt 62 bis 64^.
In analoger Weise zu diesem Beispiel wurden folgende Verbindungen hergestellt: Schmelzpunkt
Verbindung
Kochpunkt 4'-Methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin 87-91 4'-Methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamin 180-185 /0,005 4'-Methoxy-2-carboxy-3-isothiocyanato-diphenylamin 198-203 4'-Methoxy-2-carboxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 183-185 4'-Methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 55-57 3'-Methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 59-61 4'-Diäthylaminäthoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 169-173 4'-Allylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isothiocyanato-di- phenylaminen der Formel I EMI5.1 in der R1 einen niederen Alkyl-, Alkylaminoalkyloder Dialkylaminoalkyl-Rest, Y Sauerstoff oder Schwefel, n Null oder eins, R Wasserstoff, Isothiocyanato, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, einen Alkyl- oder Al kenylreist mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, einen Alkyloder Alkenyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -Y-R1 bedeutet, worin R1 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit den B dingungen,dass eine Isothiocyanatogruppe nicht die ortho-Stellung zu einer -NH-Gruppe oder zu einer R1-Y-Gruppe einnimmt und R3 in den Fällen, in denen n Null ist, die Gruppe -Y-R1 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isothiocyanato-di- phenylamin der Formel II EMI5.2 in weicher n unid R2 die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R'3 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, einen Alkyloder Alkenyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, die Gruppe -Y-H, worin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,mit den Bedingungen, dass eine Isothiocy- anato-Gruppe nicht die ortho-Stellung zu einer -NH- oder einer -Y-H-Gruppe einnimmt, und R'3 in den Fällen, in denen n gleich Null ist, die Gruppe -Y-R darstellt, mit einer Verbindung der Formel III: R1-Z (III) in der R1 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat, und Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in stöchiometrischen Mengen bezogen auf Hydroxyl und/ oder Meroapto-Gruppen (-Y-H) umsetzt.UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Endstoffe der Forinel I, in der eines der Symbole R1 und R3 einen zur Salzbildung befähigten Substituenten bedeutet, mit für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Säuren n die entsprechenden Salze überführt.
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