CH509253A

CH509253A - Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen und deren Salzen

Info

Publication number: CH509253A
Application number: CH1167570A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Zeile Karl Dr Prof; Albrecht Dr Engelhardt
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-06-15
Filing date: 1968-06-13
Publication date: 1971-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy oder i-Alkinyloxyphenoxy-2hydroxy-3-tert .-butylaminopropanen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen
1 -Phenoxy-2-hydroxy-3 -tert.-butylaminopropanen der Formel I
EMI1.1
in der R eine Nitrilgruppe (-C N) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise in 2-Stellung) bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften an Warmblütern.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in folgender Weise hergestellt:
Umsetzung eines Epoxyds oder eines Halogenhydrins der Formeln IIa bzw. IIb bzw.
EMI1.2

in denen Hal ein Halogen darstellt, mit tert.-Butylamin in der für derartige Reaktionen üblichen Weise.

Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden, wobei man dann meistens von Verbindungen der Formel III
EMI1.3
in der R die obengenannte Bedeutung hat und Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, ausgeht. Die Epoxide der Formel IIa lassen sich aus den Verbindungen der Formel III leicht durch Umsetzung mit Epichlorhydrin herstellen.

Die Verbindungen der Formel I besitzen an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoyl- oder -toluylweinsäure oder 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure und 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze habenwertvolle therapeutische, insbesondere ss - adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.

Therapeutisch wertvoll sind dabei insbesondere die Substanzen, bei denen der Rest R in 2-Stellung steht.

Als besonders wirksam hat sich das
1 -(2'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3 -tert.- butylaminopropan der Formel
EMI2.1
herausgestellt. Diese Verbindung hat sich sowohl bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung als auch bezüglich der isoproterenolantagonistischen Wirkung [Isoproterenol 1 (3',4'-Dihydroxyphenyl)
1-hydroxy-2-isopropylamino-äthan] im Tierexperiment an Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte
1 -(1'-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropan.

Überdies tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der unerwünschten cardiodepressiven Komponente der bradycardischen Eigenwirkung hindeutet. Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei Strophantin-G-Intoxikationen und eine gute orale Resorption.

Eine bevorzugte Verbindung stellt auch das
1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan dar.

Als Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I werden 1-300 mg (0,016 bis 5 mg/kg), vorzugsweise 15-100 mg (0,25-1,66 mg/kg) für die orale Anwendung und 0,1-25 mg (0,002 bis 0,4 mg/kg) für die parenterale Anwendung am Menschen vorgeschlagen.

Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindnngsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie beispielsweise herz- oder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 tert.-butylaminopropan . HCI
15 g (0,085 Mol) 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2,3-epoxy- propan werden in 100 ml Äthanol gelöst und 18,6 g (0,255 Mol) tert.-Butylamin zugegeben. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird zwei Stunden auf 60-700C erwärmt, anschliessend werden die flüchtigen Anteile im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit verdünnter HCI digeliert die unlöslichen Anteile werden abgesaugt. Das Filtrat wird sodann mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen der Ätherlösung über MgSOa wird der Äther abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Äthanol gelöst.

Durch Zugabe von ätherischer HCl wird das Hydrochlorid kristallin ausgefällt, das nach Umkristallisation aus Äthanol unter Zusatz von Äther rein erhalten wird.

Ausbeute: 9,8 g, Fp.: 163165o C.

Beispiel 2 1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3 -tert. butylaminopropanoxalat
7,15 g (0,035 Mol) 1-(2'-Propargyloxyphenoxy)- 2,3-epoxypropan werden in 70 ml Äthanol gelöst, 11 g (0,15 Mol) tert.-Butylamin zugegeben und zwei Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit verdünnter HCI digeriert.

Die wässrige Phase wird mit Ather extrahiert und die saure, wässrige Lösung anschliessend mit NaOH alkalisch gestellt. Die ölig ausfallende Base wird in Äther aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über MgSOa getrocknet. Nach Abdestillieren des Athers wird der Rückstand in absolutem Äther gelöst und eine Lösung von 2 g Oxalsäure in 10 ml Aceton zugegeben. Das ausfallende Oxalat wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.

Ausbeute: 4,6 g, Fp.: 132-134 C.

Analog werden erhalten: l -(3'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyl- aminopropan-oxalat,
Fp.: 151570C.

1 -(4'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -tert.-butyl aminopropan . HC1,
Fp.: 187-1890 C.

Beispiel 3 (-)-1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -tert.-butyl- aminopropan . HCl (Darstellung durch Racematentrennung)
24,8 g (0,1 Mol) 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.-butylaminopropan (racemisch) werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) (-)-Di-p-toluyl-weinsäure in 150 ml absolutem Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 200 C stehengelassen. Das langsam auskristallisierende Di-p-toluyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert. Es werden 18,2 g (-)-1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -tert. butylaminopropan-di-p-toluyl-tartrat vom Fp.: 135-137 C (Zersetzung) erhalten.

[a] 2 90,5 (in Methanol).

6 g dieses Tartrates werden in 100 ml Äther und 50 ml NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HCl zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 g Hydrochlorid vom Fp.: 161-1640 C gewonnen.

[a]20 = + 14,70 (in Methanol).

Aus der Mutterlauge (methanolisch) des oben genannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols im Vakuum der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen werden. Sie lässt sich mit Hilfe von ätherischer HCI aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder l-Alkinyl- oxyphenoxy-2-hydroxy-3 -tert.-butylaminopropanen der Formel I EMI3.1 in der R eine Nitrilgruppe (-C N) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxyd oder Halogenhydrin der Formeln IIa bzw. IIb EMI3.2 bzw. EMI3.3

wobei Hal ein Halogen darstellt, mit tert.-Butylamin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass sich R in 2-Stellung befindet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemischen Verbindungen mittels optisch aktiver Säuren in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktionierte Kristallisation aufspaltet.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, zur Herstellung von 1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3 -tert. - butylaminopropanoxalat, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -(2'-Propargyloxy- phenoxy)-2,3-epoxypropan mit tert.-Butylamin umsetzt und die erhaltene Base in das Oxalat überführt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure (-) Di-p-toluyl-weinsäure einsetzt.