CH489465A

CH489465A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins

Info

Publication number: CH489465A
Application number: CH1432369A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm; Karl Dr Schenker; Paul Dr Schmidt; Ulrich Dr Daeniker Hans
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-07-09
Filing date: 1965-07-09
Publication date: 1970-04-30
Also published as: CH489466A

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyl oxy-phenoxy)-propans der Formel
EMI1.1
und seiner Salze.

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirkt sie eine Hemmung adrenergischer #-Rezeptoren. So hemmt sie z. B. an der mit Dial narkotisierten Katze oder am wachen Hund durch Isoproterenol hervorgerufene Blut- drucksenkungen in Dosen von 0,01-1 ma'kg i. v. oder 2-3 mg li p. o. Sie ist in der Lage Digitalis-induzierte Extrasystolen zu unterdrücken, wie z. B. aus Experimenten mit einer Dosis von 0,3-1 mg/kg i. v. am narkotisierten Hund hervorgeht. Die Verbindung kann dementsprechend bei Herz-und Kreistauferkrankungen als Medikament angewendet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyl- oxy-phenoxy)-propan oder einem Salz davon, das am Stickstoffatom und an der 2-Hydroxylgruppe je einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertiren durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist. diesen abspähet.

Durch Hydrolyse abspaltbare einwertie Reste sind z. B. Acylreste von Carbonsuuren. wie niedere A) kano- ylreste, z. B. der Acetvlrest oder Oxycarbonylreste, wie der Benzytoxycarbonytrest oder der tert.-Butoxycar- bonylrest. Verbindungen mit durch Hydrolyse abspatt- baren zweiwertigen Resten sind z. B. die der Formel a)
EMI1.2
worin X'für die Carbonylyruppe oder f r eine Alkyli- dengruppe steht.

Die Hydrolyse kann in üblicher Weise vorgenommen werden. Die Hydrolyse einer Verbindung der Formet a), worin X' f r eine Alkylidengruppe steht, wird vorzugsweise in saurer Lösung durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die Salze des Endstoffes können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Sauren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Saizcn geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche S : iuren scien beispiels- weise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsau- ren, PhosphorsÏuren, SalpetersÏure. Perchlorsäure. ali- phatische, alicyclische, aromatische o ter heterocyclischc Carbon-oder Sulfonsäurcn, wie Ameisen-, Essig-. Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-. ¯pfel-. Wein-.

Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino- benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-. Salicyl- oder p-AminosalicylsÏure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, HydroxyÏthansulfon-. ¯thylensulfonsÏure: Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsult'on silure oder Sulfanilsaiurc : Mlrtliiunin. Tryptophan, Lysin oder Ar,, inin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs- formen des Verfahrens, bei denen man die Ausgangs- stoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die neue Verbindung kann als Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat lässt sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.

Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermate- rial enthalten.

Verbindungen, die am Stickstoffatom und an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweisen, erhilt man z. B. durch Kondensation einer Verbindung der Formel
EMI2.1
mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2
wobei X. fUr einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest und einer der Reste Xi und Y1 für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, und der andere eine Aminogruppe bedeutet, die durch einen abspaltbaren Rest substituiert ist.

Ferner sind diese am Stickstoff und an der 2-Hydr oxylgruppe substituierten Verbindungen auch dadurch erhait) ich. dass man ein o-Allyloxyphenol oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
EMI2.3
umsetzt, worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydr oxylgruppe und die Reste X, und X,'durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind.

Die Verbindungen der Formel a) kann man z. B. durch Umsetzuna von o-Allyloxy-phenol oder eines Metallsalzes davon mit einer Verbindung der Formel
EMI2.4
worin X'die Carbonylgruppe oder eine Alkylidengruppe und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, erhalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
10,0 g 3-Isopropyl-5- (o-allyloxy-phenoxymethyl)- oxazolidinon- (2) werden mit 50 ml 10-n Natronlauge während 15 Minuten unter gutem Rühren auf 120 erhitzt. Hierauf gibt man 200 ml Wasser zu und extrahiert mit Ather. Die Ather-Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Es verbleibt das
I-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy- phenoxy)-propan der Formel
EMI2.5
das nach Uml ; ristallisation aus Hexan bei 78-81 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 107-109".

Beispiel 2
26 g racemisches I-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phenoxy)-propan und 14,8 g L- (+)-Glut- aminsäure werden in 50 ml Wasser bei 60-70D gelöst.

Nachdem die Lösung filtriert und auf Zimmertemperatur abgekühlt worden ist, gibt man 200 ml absolutes Athanol zu. Es scheidet sich ein kristalliner Niederschlag aus, den man aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene Glutaminat des (+)-I-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy- phenoxy)-propans wird in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 10-n Natronlauge alkalisch gestellt. Es scheidet sich das (+)-1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy phenoxy)-propan aus, das nach Umkristallisation aus Petrolather bei 60-62 schmilzt und eine spezifische Drehun von M 2 # 0,5 (Athanol, 0,2%) zeigt.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 80-82 und hat eine spezifische Drehung von [a20D = -13# = 0,5# (Wasser. c = 2%).

In analoger Weise kann aus racemischem -1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy phenoxy)-propan mit D-(-)-Glutaminsäure der linksdrehende Antipode abgetrennt werden. Das
1-1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy- phenoxy)-propan-hydrochlorid schmilzt bei 80-82 und hat eine spezifische Drehung von [a]20D -. -13 # 0,5 (Äthanol, c = 2 %).

Beispiel 3
1 g
1-(N-Acetyl-isopropylamino)-2-acetoxy-3 (o-allyloxy-phenoxy)-propan wird in 7 ml absolutem Alkohol und 3,5 ml 5-n Na- tronlauge während 7 Stunden am Rückfluss gekocht.

Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt. Den Eindampfrückstand versetzt man mit Wasser und schüt- telt mit Äther aus. Nach Eindampfen der getrockneten Ätherlösung erhält man als Rückstand das I-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy- phenoxy)-propan der Formel
EMI3.1
dessen Hydrochlorid bei 107-109 schmilzt.

Beispiel 4
Zu einer Lösung von 5, 0 g 3-Isopropyl-5- (o-allyl- oxy-phenoxymethyl)-oxazolidin in 50 ml ¯thanol gibt man 25 ml 2-n. Salzsäure und erwärmt eine Stunde auf 70¯. Anschlief3end wird der Alkohol abdestilliert und den Rückstand versetzt man mit 75 ml 2-n. Natronlauge. Es scheidet sich ein O1 ab, das mit Ather extrahiert wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Äthers bleibt das I-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy- phenoxy)-propan der Formel
EMI3.2
dessen Hydrochlorid bei 107-109 schmilzt, zurück.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen I-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy- ph noxy)-propans Forniol EMI3.3 und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem I-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy- phenoxy)-propan oder in einem Salz davon, das am Stickstoffatom und an der 2-Hydroxylgruppe je einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist, diese durch Hydrolyse abspaltet.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem I-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy- phenoxy)-propan, das am Stickstoffatom und an der 2-Hydroxylgruppe einen Acylrest enthält, diese abhydrolysiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.4 worin X'für die Carbonylgruppe oder für eine Alkylidengruppe steht, hydrolysiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate aufspaltet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freie Base umwandelt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2. dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Base in ihre Salze umwandelt.