CH513799A

CH513799A - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen

Info

Publication number: CH513799A
Application number: CH1858970A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-01-03
Filing date: 1969-01-03
Publication date: 1971-10-15
Also published as: CH507904A; BR6915376D0; SU404226A3; AT302286B; CH513800A; CH513801A; CH513802A; SU387548A3

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel
EMI1.1
worin Ro die Methoxygruppe, die Nitrogruppe oder die Aminogruppe bedeutet und R die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende Wirkung. So weisen sie neben einer Co- cainantagonistischen Wirkung insbesondere einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z.B. Mescalin, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt, und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als sedative und insbesondere psychotrope, wie antidepressive bzw. tranquillisierende Mittel Verwendung finden.

Sie besitzen einen grösseren therapeutischen Index als die bekannten Äthanoanthrazene. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Besonders wertvoll bezüglich der oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften sind das
2-Methoxy-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9, 10-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 10 bzw.

30 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist, und vor allem das
2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro 9, 10-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 3 bis 10 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2
worin Ro die angegebenen Bedeutungen hat und Y einen durch Hydrolyse oder Reduktion abspaltbaren Rest bedeutet, Y durch Hydrolyse oder Reduktion abspaltet.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest ist vor allem ein a-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein a-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Hydrogenolyse, z. B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann. Y kann aber auch ein ss-Halogenalkoxycarbonylrest, z. B. ein
2,2,2-Trihalogen-äthoxycarbonylrest, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest, oder ein 2-Monojodäthoxycarbonylrest, sein, der durch Reduktion abgespalten werden kann.

Als Reduktionsmittel kommt vor allem nascierender Wasserstoff in Betracht, wie er z. B. durch Einwirkung von Metallen bzw. Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in Betracht. Y kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise, durch Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, z. B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten werden kann.

Ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest Y ist z. B.

ein Acylrest, z. B. ein Alkanoylrest, vor allem ein niederer Alkanoylrest, wie der Acetylrest, ein Benzoylrest, Phenylalkanoylrest, Carbalkoxyrest, z. B. der tert. Butyloxycarbonyl-, Carbäthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder ein Aralkoxycarbonylrest, z.B. ein Carbobenzoxyrest. Die hydrolytische Abspaltung von Y erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise erhaltene Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, methylleren, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols, z.B. einem solchen mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie z. B. einem Methylhalogenid, wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, einem Methylsulfat wie Dimethylsulfat, oder einem entsprechenden Ester einer Sulfonsäure, wie der p-Toluolsulfonsäuremethylester, oder durch reduktive Methylierung, z. B. durch Umsetzen mit Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen, d. h. in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.

Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:

:
Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäuren, Phosphorsäuren,
Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-,
Bernstein-, Glykol-, Milch-, Sipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,
Malein- Hydroxymalein- oder
Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-,
Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure,
Embonsäure, Methansulfon-,
Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure;
Methionin, Tryptophan,
Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.

Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipo den:
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Lösung von 12 g
2-Methoxy-9-(N-benzyl-methylaminomethyl)
9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen in 150 ml Dimethylformamid wird nach Zugabe von 1,5 g Palladiumkohle (10 % ig) bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein. Es bleibt 2-Methoxy-(9-methylaminomethyl)-9,10-di- hydro-9, 10-äthano-anthrazen der Formel
EMI3.1
zurück, dessen Hydrochlorid bei 278-2810 schmilzt.

In analoger Weise kann man das 2-Amino-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid F.298-3030,erhalten.

Durch hydrolytische Abspaltung des Acetylrestes in 2-Nitro-9-(N-acetyl-methylaminomethyl)-9, 10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen erhält man das 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen, F. 131-133 ; F. des Hydrochlorids 281-2830, F. des Methansulfonats 250-2520.

Durch Methylierung der oben genannten Verbindungen lassen sich die folgenden Verbindungen erhalten: a) 2-Nitro-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen, F. 149-151 ; b) 2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro9,10-äthano-anthrazen-maleat, F. 192-1930; c) 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen, F. 98-1000; F. des Hydro chlorids 248-250 .

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel EMI3.2 worin Ro die Methoxygruppe, die Nitrogruppe oder die Aminogruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI3.3 worin Ro die angegebenen Bedeutungen hat und Y einen durch Hydrolyse oder Reduktion abspaltbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon den Rest Y durch Hydrolyse oder Reduktion abspaltet.

UNTERANSPRÜcHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin Y einen durch Reduktion abspaltbaren Rest bedeutet und Ro für Methoxy oder Amino steht, und den Rest Y durch Reduktion abspaltet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin Y einen a-Aralkylrest oder einen a-Aralkoxycarbonylrest bedeutet, und Y durch katalytische Reduktion abspaltet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin Y einen 2,2,2-Trihalogenäthoxycarbonylrest bedeutet, und Y mittels nascierenden Wasserstoffs abspaltet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin Y einen Arylsulfonylrest bedeutet, und Y durch Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak abspaltet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Y ein Acylrest ist, hydrolysiert.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Y ein niederer Alkanoyl- oder Carbalkoxyrest ist, hydrolysiert.

7. Verfahren nach einem der Unteransprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart von Säuren durchführt.

8. Verfahren nach einem der Unteransprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart von Basen durchführt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, in der R für Wasserstoff steht, durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester von Methanol methyliert.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen, das 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen und ihre Salze herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro- 9, 10-äthano-anthrazen und seine Salze herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.