CH525180A

CH525180A - Verfahren zur Herstellung neuer Amine

Info

Publication number: CH525180A
Application number: CH1879870A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-01-03
Filing date: 1969-01-03
Publication date: 1972-07-15
Also published as: CH513107A; CH532550A; CH513811A; CH513108A; SU416941A3

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazene mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die in 9-Stellung einen Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder acylierteHydroxylgruppe aufweisen, und ihrer Salze.

Im Aminoalkylrest der neuen Verbindungen ist der die Aminogruppe mit dem Äthanoanthrazen-Kern verbindende Alkylenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylenrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solcher, der die Aminogruppe vom Kern durch 1 bis 3, insbesondere 1 oder 3, Kohlenstoffatome trennt, wie der Propylen-(1,3)-, Propylen-(1,2)-, Äthylen-(1,2)- oder Methylenrest.

Die Aminogruppe des Aminoalkylrestes in 9-Stellung kann unsubstituiert oder substituiert sein. Eine substituierte Aminogruppe ist dabei z.B. eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Substituenten sind dabei vor allem niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert sein können, oder niedere araliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen. Als solche Reste kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkylenreste, niedere Oxaalkylen-, niedere Azaalkylen- oder niedere Thiaalkylenreste, oder Phenylniederalkylreste in Betracht. Niedere Alkylreste sind dabei beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.

Niedere Alkylenreste, Oxaalkylenreste, Azaalkylenreste und Thiaalkylenreste sind vor allem solche, die mit dem Amino-Stickstoffatom zusammen einen 5-7gliedrigen Ring ergeben, wie z.B. Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen (2,5)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen (1,5)-, 3-Thiapentylen-(l ,5)-, 2,4-Dimethyl-3 -thiapentylen (1,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Hydroxyniederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-(8-Hydroxyäthyl)- 3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Aza hexylen-(1,6)-reste. Phenylniederalkylreste sind vor allem Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyläthylreste, die auch durch niedere Alkylreste, z.

B. die genannten, niedere Alkoxyreste, z.B. Methoxy oder Äthoxy, Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können.

Die Aminogruppe ist demnach beispielsweise eine Benzylamino- oder N-Niederalkyl-benzylaminogruppe, wie N Methyl- oder N-Äthyl-benzylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyloder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholino-gruppe, oder vor allem eine Monooder Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino- oder N-Methyl-äthylaminogruppe.

Acylierte Hydroxylgruppen sind vor allem solche, in denen der Acylrest der Rest einer Carbonsäure, wie z.B. ein niederer Alkanoylrest, wie ein Acetyl, Propionyl, Pivalyl-, Butyryl- oder Valerylrest, oder ein Benzoylrest, der auch durch niedere Alkylreste, z. E. die genannten, niedere Alkoxyreste, z.B. Methoxy- oder Äthoxy, Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein kann, ist.

Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten. So können sie an den aromatischen Ringen (Stellungen 1-8) weitere Substituenten enthalten, wie z.B. niedere Alkylreste, z.B. die genannten, vor allem Methylreste, Halogenatome, z.B. die genannten, vor allem Chlor- und/ oder Trifluoromethylgruppen. Ferner können die neuen Ver bindungen in 10-Stellung substituiert sein, z.B. durch niedere Alkylreste, z.B. die genannten, insbesondere Methyl, oder Halogenatome, z.B. die genannten, vor allem Chlor.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende Wirkung. So weisen sie neben einer cocainantagonistischen Wirkung insbesondere einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mescalin, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt, und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als beruhigende und insbesondere psychotrope, wie antidepressive bzw.

tranquillisierende Mittel Verwendung finden. Sie besitzen einen grösseren therapeutischen Index und eine längere Wirkungsdauer als die bekannten Äthanoanthrazene. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin n für 1 oder 3 steht, Rg einen niederen Alkylrest, insbesondere den Äthylrest oder vor allem den Methylrest, oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen niederen Alkylrest, insbesondere den Äthylrest oder vor allem den Methylrest darstellt und Ro eine Niederalkanoyloxygmppe, insbesondere die Acetoxygruppe, oder vor allem eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, vorzugsweise diejenigen Verbindungen der obigen Formel, worin der Rest Ro in 2-Stellung steht, speziell das 2-Hydroxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10 äthano-anthrazen und vor allem das 2-Hydroxy-9-(methylaminomethyl)-9, 10-dihydro-9, 10-äthanoanthrazen,

welches beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus eine deutliche mescalinantagonistische Wirkung in einer Dosis von 10 mg/kg und eine cocainantagonistische Wirkung in einer Dosis von 10 bis 30 mg/kg besitzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthrazen, das in 9-Stellung einen Rest der Formel -alk-Rx trägt, worin alk einen Alkylenrest und Rx eine N-unsubstituierte oder N-monosubstituierte Aminogruppe bedeutet, die am Stickstoffatom zusätzlich einen durch Reduktion oder Hydrolyse abspaltbaren Rest Y trägt, und das in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe trägt, oder in einem Salz davon den Rest Y reduktiv oder hydrolytisch abspaltet.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest Y ist vor allem ein a-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Carbobenzoxyrest, oder ein a-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, der beispielsweise durch Hydrogenolyse, z.B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann. Y kann aber auch ein a-Halogenalkoxycarbonylrest, z.B. ein 2,2,2-Trihalogen-äthoxycarbonylrest, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest, oder ein 2-Monojodäthoxycarbonylrest, sein, der durch Reduktion abgespalten werden kann. Als Reduktionsmittel kommt vor allem nascierender Wasserstoff in Betracht, wie er z. B. durch Einwirkung von Metallen bzw. Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhältlich ist.

Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch Chrom II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in Betracht. Y kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe sein, die in üblicher Weise, durch Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten werden kann.

Ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest Y ist vor allem ein Acylrest, z.B. ein Alkanoylrest, vor allem ein niederer Alkanoylrest, wie der Acetylrest, ein Benzoylrest, Phenylalkanoylrest, Carbalkoxyrest, z.B. der tert. Butyloxycarbonyl-, Carbäthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder ein Aralkoxycarbonylrest, z.B. ein Carbobenzoxyrest.

Die hydrolytische Abspaltung von Y erfolgt z.B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalyhydroxyden, wie Natriumhydroxyd.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltene N-unsubstituierte oder N-monosubstituierte Aminoalkylgruppen Substituenten einführen, z.B. die oben genannten. Die Einführung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols. Ein reaktionsfähiger Ester ist vor allem ein Ester mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure oder einer Arylsulfonsäure, z.B. der p-Toluolsulfonsäure. Die Substituenteneinführung kann auch reduktiv erfolgen, z.B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, d. h. in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure.

In erhaltenen Verbindungen, die in einer oder mehreren der Stellungen 1 bis 8 einen Acyloxyrest besitzen, kann man diesen in eine freie Hydroxylgruppe umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.

Die Umwandlung einer Acyloxygruppe in eine freie Hydroxylgruppe kann auch reduktiv erfolgen, z.B. durch Behandeln mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.

In erhaltenen Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen in einer oder mehreren der Stellungen 1-8 kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem durch Umsetzen mit einer entsprechenden Säure, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Säurederivate. Reaktionsfähige funktionelle Säurederivate sind z.B. Säurehalogenide, wie Chloride, oder reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritt durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.

Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure;

Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung
Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschie denen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure,
Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher sulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der er findungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neue sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten wer den. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Lösung von 7 g 2-Hydroxy-9-(N-benzyl-methyl aminomethyl)-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthanoanthrazen in 100 ml Dimethylformamid wird nach Zugabe von 8 g Palladium Kohle (10-proz.) bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein. Es bleibt 2-Hydroxy-9-(methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen der Formel
EMI3.1
zurück, das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 120-125" schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 261-262".

In analoger Weise kann man 2-Hydroxy-9-(y-methyl- aminopropyl)-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthanoanthrazen erhalten:
Durch Methylierung dieser Verbindungen kann man die folgenden Endstoffe erhalten: a) 2-Hydroxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 10-dihydro- 9,10-äthanoanthrazen, b) 2-Hydroxy-9-(y-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro9,10-äthano-anthrazen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer 9,10-Dihydro-9,10 äthano-anthrazene, die in 9-Stellung einen Aminoalkylrest, dessen Aminogruppe unsubstituiert oder monosubstituiert ist, und in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe tragen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9,10-Dihydro-9,10 äthanoanthrazen, das in 9-Stellung einen Rest der Formel -alk-Rx trägt, worin alk einen Alkylenrest und Rx eine entsprechende Aminogruppe bedeutet, die ausserdem am Stickstoffatom einen durch Reduktion oder Hydrolyse abspaltbaren Rest Y trägt, und das in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe trägt, oder in einem Salz davon den Rest Y reduktiv oder hydrolytisch abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin Y ein a-Aralkoxycarbonylrest oder a-Aralkylrest ist, und diesen mit katalytisch erregtem Wasserstoff abspaltet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin Y ein 2,2,2-Trihalogen-äthoxycarbonylrest ist, und diesen mittels nascierendem Wasserstoff abspaltet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin Y ein Arylsulfonylrest ist, und diesen durch Behandeln mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak abspaltet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y ein Acylrest ist.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y ein niederer Alkanoylrest oder ein Carbalkoxyrest ist.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man sauer hydrolysiert.

7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man basisch hydrolysiert.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit N-unsubstituierten oder N-monosubstituierten Aminogruppen alkyliert.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.1 worin n für 1 oder 3 steht, RX einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom, R2 einen niederen Alkylrest und Ro eine Niederalkanoyloxygruppe oder eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 worin n für 1 oder 3 steht, R1 den Methyl- oder Äthylrest oder ein Wasserstoffatom, R2 den Methyl- oder Äthylrest und Ro die Hydroxylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10- äthano-anthrazen oder ein Salz davon herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen an der (den) Hydroxylgruppe(n) acyliert.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen Acyloxygruppe(n) zu Hydroxylgruppe(n) hydrolysiert.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

16. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 18, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.