CH513802A

CH513802A - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen

Info

Publication number: CH513802A
Application number: CH1858870A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-01-03
Filing date: 1969-01-03
Publication date: 1971-10-15
Also published as: AT302286B; SU387548A3; CH513800A; CH513801A; CH507904A; SU404226A3; CH513799A; BR6915376D0

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel
EMI1.1
worin Ro die Methoxygruppe, die Nitrogruppe oder die Aminogruppe bedeutet und R die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharnta- kologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende Wirkung. So weisen sie neben einer cocainantagonistischen Wirkung insbesondere einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B.

Mescalin, auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt, und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische Wirkung.

Die neuen Verbindungen können daher als sedative und insbesondere psychotrope, wie antidepressive bzw. tranquillisierende Mittel Verwendung finden. Sie besitzen einen grösseren therapeutischen Index als die bekannten Athanoanthrazene. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahningsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Besonders wertvoll bezüglich der oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften sind das 2-Methoxy-9-(methylaminomethyl)-9, 1 O-dihydro
9,1 O-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 10 bzw.

30 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist und vor allem das 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,1 O-dihydro-
9,1 O-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 3 bis 10 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2
worin X ein der Gruppe der Formel
EMI1.3
entsprechender Rest ist, in dem das Stickstoffatom mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, oder in einem Salz davon, X zur Gruppe der Formel III reduziert.

X ist vor allem ein Rest der Formel -CH2-N=CH2, -CH=N-CH3 ,
EMI1.4

Die Umwandlung erfolgt in üblicher Weise durch Reduktion, z. B. der Azomethinbindung. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators oder auch mit Ameisensäure. Eine Schiffsche Base kann auch mittels eines Dileichtmetallhydrids, wie z. B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden. Ist Ro die Nitrogruppe, so verwendet man als Reduktionsmittel vorzugsweise Natriumborhydrid.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise erhaltene Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, methylieren, z. B.

durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols, z. B. einem solchen mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie z. B. einem Methylhalogenid, wie Methylchlorid, -brimid oder -jodid, einem Methylsulfat wie Dimethylsulfat, oder einem entsprechenden Ester einer Sulfonsäure, wie der p-Toluolsulfonsäuremethylester, oder durch reduktive Methylierung, z. B. durch Umsetzen mit Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen, d. h. in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches einsetzt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

So kann man z. B. auch von einem 2-Ro-9-Formyl9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen, z. B. katalytisch, mit einem Amin der Formel
EMI2.1
behandeln, oder von einem 2-Ro-9-(Aminomethyl)-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen, z. B. katalytisch, mit Formaldehyd behandeln. Dabei entstehen als Zwischenprodukte die oben genannten Azomethinverbindungen.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.

Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.

Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Berustein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Sithansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entspre chenden Salze zu verstehen.

Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für für Tierlutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu einer Suspension von 2 g 2-Nitro -9-(methyliminomethyl)-9 1 0-dihydro-
9,1 0-äthano-anthrazen in 50 ml Methanol gibt man bei Zimmertemperatur 2 g Natriumborhydrid und rührt 4 Stunden. Anschlie ssend werden 200 ml Wasser zugetropft. Es fällt das 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro
9,1 0-äthano-anthrazen der Formel
EMI3.1
aus, das nach Sublimation bei 131-1330 schmilzt.

Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 281 bis 2830 und das Methansulfonat bei 250-2520.

Das als Ausgangsprodukt verwendete
2-Nitro-9-(methyliminomethyl)-9, 1 0-dihydro
9,10-äthano-anthrazen kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 23 g 9,10-Dihydro-9,10 äthano-9-anthracenaldehyd in 100 ml Essigsäureanhy drid tropft man unter Rühren ein Gemisch von 9,7 g konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Essigsäureanhy drid. Nach 6 Stunden gibt man 200 ml Wasser zu und rührt nochmals 6 Stunden bei Raumtemperatur. Das ausgeschiedene zähe Öl trennt man ab und versetzt mit Äther. Es scheidet sich der
2-Nitro-9,10-dihydro-9,10-äthano
9-anthracenaldehyd kristallin ab. F. 170-1750.

Zu 10 g 2-Nitro-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthano-9-an- thracenaldehyd gibt man 50 ml einer 25prozentigen
Lösung von Methylamin in Äthanol und erwärmt
4 Stunden im Autoklav auf 900. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Nitro-9-(methyliminomethyl)-9, 10-dihydro-
9,10-äthano-anthracen, aus. Die Verbindung schmilzt bei 154-1550.

In analoger Weise kann man das 2-Amino-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen, dessen Hydrochlorid bei 298-3030 schmilzt, das 2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen, dessen Maleat bei 1921930 schmilzt, das
2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro 9,1 0-äthano-anthrazen,
F. 98-1000, dessen Hydrochlorid bei 248-2500 schmilzt, und das
2-Methoxy-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro 9,1 0-äthano-anthrazen, dessen Hydrochlorid bei 278-281 schmilzt, herstellen.

Beispiel 2
16 g 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen werden mit 5 ml 40prozentigem
Formalin in 32 ml Ameisensäure während 2 Stunden auf 900 erwärmt. Anschliessend kühlt man mit Eis ab und stellt durch Zugabe von 5n. Natronlauge alkalisch.

Die ausgeschiedene Base wird mit Methylenchlorid ex trahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 2-Nitro-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen der Formel
EMI3.2
das nach Umristallisation aus Alkohol bei 149-1510 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel EMI3.3 worin Ro die Methoxygruppe, die Nitrogruppe oder die Aminogruppe bedeutet und R die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI3.4 worin X ein der Gruppe der Formel EMI3.5 entsprechender Rest ist, in dem das Stickstoffatom mit einem seiner Substituenten mit einer N=C-Doppelbindung verbunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, oder in einem Salz davon, X zur Gruppe der Formel EMI3.6 reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II, worin X einen Rest der Formel -CH2-N=CH2, -CH=N-CH8, EMI3.7 bedeutet, X durch Reduktion der Azomethinbindung in den im Patentanspruch definierten Rest EMI4.1 überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Metallhydriden oder katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Natriumborhydrid reduziert.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff der Formel II in Form eines unter den Reaktionsbedingungen durch Umsetzen eines 2-R0-9-Formyl-9,10-dihydro-9,10- äthano-anthrazens mit einem Amin der Formel EMI4.2 erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff der Formel II in Form eines unter den Reaktionsbedingungen durch Umsetzen eines 2-Ro-9-(Aminomethyl)-9,l O-dihydro- 9,10-äthano-anthrazens mit Formaldehyd erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro 9,1 0-äthano-anthrazen, das 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9, 10-dihydro- 9,1 0-äthano-anthrazen oder ihre Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyi)-9, 10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen oder seine Salze herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, in der R für Wasserstoff steht, durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester von Methanol methyliert.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3 und 9, dadurch bekeunzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.