CH513867A - Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   Indenopyridinderivate   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,5SR,9bSR)- und   (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,-    4a,5,9b- Hexahydro - 5 - phenyl- 2H-indeno[l,2-c]pyridine der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, R2 für Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und   R5    für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indenopyridin-Derivaten der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1,   R2    und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Polyphosphorsäure cyclisiert. Bei der Cyclisierung entstandene Gemische von (4aRS,5SR, 9bSR)- und (4aRS,5SR,9bRS)-Verbindungen können erfindungsgemäss zur Auftrennung in ihre einzelnen Isomeren auf an sich bekannte Weise verwendet werden.



   Verbindungen mit dem in Formel V wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a, 5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindestens 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetriezentren unterscheiden.



   Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R.



  S, Cahn, C. K. Ingold und V. Prelog: Angewandte Chemie 78, 413 (1966) verwendet: Benennung Stellung der Wasserstoffatome (4aRS,5SR,9bSR) 4a/9b trans   4a/5    trans (4aRS,5SR,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans
Die durch R1 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die durch R1 symbolisierten niederen Alkenyl- oder Alkinylgruppen bestehen vorzugsweise aus 3 bis 6, insbesondere aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Die durch R2 und R3 symbolisierten niederen Alkyl- bzw. Alkoxy- und Alkylthiogruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.



   Aus den Basen der Formel I können in bekannter Weise die Säureadditionssalze hergestellt werden und umgekehrt.



   Die Cyclisierung nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin, bei Temperaturen zwischen etwa 80 und 1500 und über einen Zeitraum von 1 bis 10 Stunden durchgeführt.



   Das Verfahren liefert Isomerengemische, wobei abhängig von den Substituenten (4aRS,5SR,9bSR)- oder (4aRS,SSR,9bRS)-Verbindungen überwiegen. Die Auftrennung der Isomerengemische kann gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. indem sie durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren in diastereomere Salze übergeführt werden und man diese z.B. durch fraktionierte Kristallisation trennt und anschliessend die Basen z.B. mittels Alkalimetallhydroxiden freisetzt.



   Zur Herstellung der als Ausgangsprodukte verwen   deten    Verbindungen der Formel II kann man a) Verbindungen der Formel III, worin R1 und R2 obi ge Bedeutung besitzen, entweder mit einem Benzyl  -tris-dimethylaminophosphoniumhalogenid der For mel IV, worin R3 obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, oder mit einem Benzyl dialkylphosphonat der Formel IVa, worin R3 obige
Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktions bedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegen wart eines Alkalimetallalkoholates oder eines Alkali metallamids umsetzen, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin R1 und   R2    obige Bedeutung besitzen, aus Ver bindungen der Formel   Leib,    worin   Rt    und R2 obige
Bedeutung besitzen, und welche durch Reduktion von Verbindungen der Formel IIc,

   worin R1 und   R    obige Bedeutung besitzen, mit komplexen Metall hydriden erhalten werden können, Wasser abspalten.



   In Verfahren a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II können als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, oder cyclische oder offenkettige   Äther wie Tetrahydrofuran, oder Diniederalkylcarbonsäureamide wie N,N-Dimethylformamid, oder deren Gemische verwendet werden. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats wie z.B. Natriummethylat oder Kalium-tert.Butylat oder eines Alkalimetallamids wie z.B. Natriumamid.



   Als Wasserabspaltungsmittel in Verfahren b) verwendet man beispielsweise Salzsäure, Salzsäure/Essigsäure, Schwefelsäure, Alkylsulfonsäuren oder Phosphorsäure, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 1200 arbeitet.



   Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel III lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten Atropasäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten 3-Aminopropionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.



   Die Verbindungen der Formel IIc können z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VI, worin   Rl    obige Bedeutung besitzt, mit 2 Mol einer Grignardverbindung der Formel VII, worin R2 und X obige Bedeutung besitzen, und anschliessender Hydrolyse des Reaktionsproduktes erhalten werden.



   Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   Die neuen Verbindungen der Formel   l    und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirksam, wie aus den Ergebnissen des Serotonintoxizitätstests am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfotenoedem Versuch an der Ratte und der Beeinflussung der pressorischen Serotonin-Blutdruck-Reaktion am Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis   30mg.    Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 15 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zeigen ausserdem noch analgetische Eigenschaften, die sich z.B. im    hot-plate -Test    und durch die Hemmung des Phenyl-Benzochinon-Syndroms an Mäusen manifestieren. Sie können daher als Analgetika Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis   30mg/kg    Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 100 mg.

  Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis   50mg    der Verbindungen der Formel Ib neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.



   Beispiel 1    (4aRS,5SR,9bSR)-7-Chior-5-p-cfflorphenyl-1 ,3,4,4a,5,9b-  -}iexahydro-2-methyl-^H-indKeno[1,2-c]pyridî}l   
4 g   4-p-Chlorbenzyliden-3-p-chlorphenyl-l -methylpi-    peridin werden in 35 g Polyphosphorsäure 4 Stunden im Ölbad von 1100 erhitzt und darauf auf ein Gemisch von   150g    Eis und   200ml    Chloroform gegossen. Anschliessend wird das Gemisch unter Kühlen mit konz.



  Natronlauge neutralisiert, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase noch zweimal mit je 100 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der ölige Rückstand in der dreifachen Menge Acetonitril aufgenommen.



   Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein Isomerengemisch vom Smp.   95 - 1100.    Daraus erhält man mit Fumarsäure in Äthanol ein Fumarat vom Smp.



     224 - 2250    und durch Verteilen dieses Salzes zwischen Diäthyläther und 2N Natronlauge, Trocknen der Ätherphase über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels die im Titel genannte Verbindung die, aus n-Hexan umkristallisiert, bei 112- 1140 schmilzt.



   Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-p-Chlorben   zyliden-3-p-chlorphenyl- 1 -methylpiperidin    kann wie folgt hergestellt werden: a) 73 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod angeätzt.



  Dann tropft man eine Lösung von   574 g    p-Chlorbrombenzol in 1200 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird darauf noch   1t/2    Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene   Grignardlösung    bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von 169 g 1,2,3,6-Tetrahydro-l-methylisonicotinsäureäthylester in 500 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch noch   11    Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 100 abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 420 g Ammoniumchlorid, 1000 ml Wasser, 1000 g Eis und 1000 ml Methylenchlorid eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit   500ml    Methylenchlorid ausgeschüttelt.

  Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 4-p-Chlor   benzoyl-3-p-chlorphenyl- 1 -methylpiperidin    bei 220 bis 2300/0,06 Torr übergeht. Die aus Methylenchlorid/Pentan kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von   118-1200.   

 

   b) Zu einer Lösung von   104 g    4-p-Chlorbenzoyl-3   -p-chlorphenyl- 1 -methylpiperidin    in 700 ml Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von   22 g    Natriumborhydrid und 3,5 g Ätznatron in 70 ml Wasser so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 400 steigt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 400 und 3 Stunden bei 700 gerührt und nach Eintropfen von   100 mol    Methanol noch 30 Minuten bei 700 gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei ver   mindertem    Druck zur Trockene eingeengt und der Rück  stand zwischen 1000 ml Wasser und 1000 ml Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt.

  Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, das rohe 4-(p-Chlor   -a-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl- I-methylpiperidin aus    Aceton zur Kristallisation gebracht. Smp.   140 - 1520.   



   c) 30 g   4-(p-Chlorla-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphe    nyl-1-methylpiperidin werden in 180 g 90% Methansulfonsäure 15 Minuten im Ölbad von 1000 erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit   5 N    Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 400 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Ätherauszuges über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel vollständig abdestilliert und der ölige Rückstand mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt. Nach Abkühlen kristallisiert die oben genannte Verbindung als Hydrogenfumarat vom Smp. 190 - 1910 aus.



   Die bei der Cyclisierung eingesetzte Base wird durch Verteilen des Hydrogenfumarats zwischen Diäthyläther und 2 N Natronlauge erhalten.



   Beispiel 2    (4aRS,SSR,9bRS)-7-Chlor-5- p-chlorphenyl-1 ,3,4,4a,5,9b-  -hexahydro-2-methyl-2H-ittdeno [1 ,2-c]pyndin   
Zur Herstellung der im Titel genannten Verbindung verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarats bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Diäthyläther und 2 N Natronlauge verteilt. 

  Nach Trocknen und Einengen der Ätherphase wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, wobei das   (4aRS,SSR,9bRS)-7-Chlor-5-p-chlor-      phenyl- 1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-    2H -   indeno[1,2-    -c]pyridin vom Smp. 122- 1250 erhalten wird.
EMI3.1     

EMI3.2     
  
EMI4.1     


<tb>  <SEP> IVa
<tb> RX <SEP> CH2-01P1- <SEP> (0-Alkyl)2
<tb> 
EMI4.2     

EMI4.3     


<tb>  <SEP> VI
<tb> Alkyl- <SEP> 00- <SEP> C- <SEP> tIN-R1 <SEP> Vl
<tb> 
EMI4.4     
 

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   I. Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,SSR,9bSR) und (4aRS,SSR,9bRS) -1 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phe- nyl-2H-indeno[1,2-c]pyridine der Formel I, worin R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe be deutet, R für Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygrup pe oder für Trifluormethyl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1, R und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Polyphosphor säure cyclisiert.

   II. Verwendung der nach Patentanspruch I erhalte nen Gemische von (4aRS,SSR,9bSR)- und (4aRS,5SR, 9bRS)-Verbindungen der Formel I, dadurch gekenn zeichnet, dass man sie in ihre Isomeren auftrennt.