Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, die ss-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und da her für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrank heiten, z. B. Angina pectoris und Herzarrhythmien, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom beim Menschen brauchbar sind.
Erfindungsgemäss werden neue Alkanolaminderivate der Formel:
EMI0001.0000
worin R1 einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoff atomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten: Hydroxylgruppen, Alkoxy- gruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen weiter substi tuiert sind, oder Rl einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkanoyl-, Cyclo- alkancarbonyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-,
Aryl- oxyalkanoyl- oder Arylsulfonylrest, je mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder einen Halogenalkanoyl-, Alke- noyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und R3 ein Halogenatom, den Cyanorest oder einen Alkylthio-, Cycloalkyl-, Al- kanoyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen, oder den Phenyl- oder Phenoxyrest, welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen atome oder Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygrup- pen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
welcher durch die Hydroxyl- oder Phenylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellen, sowie die Säureadditionssalze derselben her gestellt. Selbstverständlich soll die obige Definition von Alkanolaminderivaten alle möglichen Stereoisomeren und Gemische derselben umfassen.
Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt, seien z. B. die folgenden Reste erwähnt: ein Alkylrest mit insbesondere 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, der vor zugsweise am a-Kohlenstoffatom verzweigt ist, z. B. der Isopropyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylrest, wobei dieser Alkylrest durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus Hydroxylgruppen, Alk- oxyresten mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.
B. Meth- oxy- und Propoxyresten, und Phenyl- und Phenoxy- resten, die ihrerseits durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder einen oder mehreren Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste substituiert sein können, gewählt sind. Eine spezifische Bedeutung von R1, wenn es einen gegebenenfalls substituierten Alkyl rest darstellt, ist daher der Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.- Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- oder 1,1-Dime- thyl-2-phenyläthylrest.
Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen Cycloalkylrest darstellt, sei beispielsweise der Cyclo- propyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest erwähnt.
Als geeignete Bedeutung von R', wenn es einen Alkenylrest darstellt, sei beispielsweise der Allylrest er wähnt.
Als geeignete Bedeutung von R2 sei als Alkanoyl- rest beispielsweise der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu- tyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl- oder Heptanoylrest, als Halogenalkanoylrest beispielsweise der Chloracetylrest, als Cycloalkancarbonylrest bei spielsweise der Cyclopropancarbonyl- oder Cyclohexan- carbonylrest, als Alkenoylrest beispielsweise der Acryl- oyl- oder Crotonoylrest, als Aroylrest beispielsweise der Benzoyl-, p-Methylbenzoyl- oder p-Chlorbenzoyl- rest,
als Aralkanoyl- oder Aralkenoylrest beispielsweise der Phenylacetyl- oder Cinnamoylrest, als Aryloxyalka- noylrest, beispielsweise der Phenoxyacetylrest, als<B>Al-</B> kansulfonylrest beispielsweise der Methansulfonyl- oder Athansulfonylrest, als Arylsulfonylrest beispielsweise der Benzolsulfonyl- oder Toluol-p-sulfonylrest, oder als Alkoxycarbonylrest beispielsweise der Äthoxycarbonyl- rest genannt.
Als geeignete Bedeutung von R3, wenn es ein Halo genatom darstellt, sei z. B. das Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom genannt.
Eine geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen Alkylthio-, Cycloalkyl- Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl- rest darstellt, ist z. B. der Methylthio-, Athylthio-, Cy- clohexyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest.
Als geeignete Bedeutung von RB, wenn es einen Phenyl- oder Phenoxyrest darstellt, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl- oder Methoxyreste, substituiert ist, sei beispielsweise der p-Tolyloxyrest genannt.
Eine geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen substituierten Alkylrest darstellt, ist beispielsweise der Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Trifluormethyl-, Benzyl- oder a-Phenyläthylrest.
Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate sind z. B. von anorga nischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Hydro- chloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen- bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder von sauren synthe tischen Harzen, z. B. sulfonierten Polystyrolharzen, z. B. Zeo-Karb 225 (Markenprodukt), abgeleitete Harze.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungs gemäss erhältlichen Alkanolaminderivaten sind die Ver bindungen der Formel:
EMI0002.0014
worin R1 den Isopropyl- oder tert.-Butylrest und R6 einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeu ten, sowie die Säureadditionssalze derselben.
Spezifische erfindungsgemäss erhältliche Alkanol- aminderivate werden im folgenden in den Beispielen 1 und 4 beschrieben. Unter diesen Derivaten werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, die die oben zu letzt angegebene Formel haben, wobei a) Rl den Isopropylrest und entweder R6 den Methylrest und R3 das Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder den Methylthio- oder den Phenylrest oder R6 den Athylrest und R3 das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod- atom oder den Phenyl-, p-Tolyloxy-, Methoxymethyl-, Benzyl-, a-Phenyläthyl-, Cyclohexyl- oder Propionylrest oder R6 den n-Propylrest und R3 den p-Tolyloxyrest oder R6 den n-Butyl- oder n-Hexylrest und R3 das Brom atom bedeuten oder b)
R1 den tert.-Butylrest und entweder R6 den Methylrest und R3 das Chloratom oder R6 den Äthylrest und R,3 das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder den Methylthio-, Phenoxy-, Hydroxymethyl-, Trifluor- methyl-, Benzyl-, a-Phenyläthyl-, Methoxycarbonyl- oder Cyanorest oder R6 den n-Propyl-, n-Pentyl- oder Phenyl rest und R3 das Bromatom bedeuten oder c) Rl den sek.-Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- oder Cyclopentylrest, R6 den Äthylrest und R3 das Brom atom bedeuten, sowie die Säureadditionssalze derselben.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der oben definierten Alkanolaminderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI0002.0023
mit einem den Rest R2 abgebenden Acylierungsmittel unter solchen Bedingungen umsetzt, dass weder die Aminogruppe noch die Hydroxylgruppe der Alkanol- aminseitenkette acyliert werden.
Ein geeignetes Acylierungsmittel ist z. B. ein Säure- halegenid, beispielsweise das Säurechlorid, oder das Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid, bei spielsweise das gemischte Anhydrid mit Monoäthyl- kohlensäure, oder ein aktivierter Ester, z. B. der p- Nitrophenylester, der Säure der Formel R20H. Die Säure der Formel R2OH kann aber auch in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines Carbodiimides, z. B. N,N1-Dicyclohexylcarbodümid, selbst als Acylie- rungsmittel verwendet werden.
Das Verfahren kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. einem wässrigen Verdünnungs mittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, einem wässrigen Keton, z. B. wässrigem Aceton, einem wässri gen Alkohol, z. B. wässrigem Äthanol, oder einer wäss rigen Säure, z. B. wässriger Essigsäure, oder in einem nichtwässrigen organischen Verdünnungsmittel oder Lö sungsmittel, beispielsweise einem Keton, z. B. Aceton, einem Alkohol, z. B. Äthanol, einem Ester, z. B. Äthyl- acetat, oder einem Amid, z. B. Dimethylformamid, ausgeführt werden. Das Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von<B>0</B> bis<B>60' C,</B> am zweckmässigsten bei Umgebungstemperatur, ausgeführt.
Wenn wässrige Bedingungen angewandt werden, wird das Verfahren vorzugsweise bei einem pH zwischen 3 und<B>5</B> ausgeführt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Aminophenyl- derivat kann durch Reduktion, beispielsweise durch ka talytische Hydrierung, des entsprechenden Nitrophenyl- derivates erhalten werden. Das Ausgangsmaterial kann aber auch durch Hydrolyse eines entsprechenden Acyl- aminophenylderivates erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminde- rivate können durch Umsetzung mit einer Säure in bekannter Weise in die Säureadditionssalze übergeführt werden.
Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäss er hältlichen Alkanolaminderivate wertvoll für die Behand lung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten. Ferner besitzen einige der erfindungsgemäss erhältlichen Alka- nolaminderivate eine selektive ss-adrenergische Blockie rungswirkung. Verbindungen, welche diese selektive Wirkung zeigen, besitzen einen grösseren Grad von spezifischer Wirkung bei der Blockierung der Herz-ss- Rezeptoren als der ss-Rezeptoren in den peripheren Blutgefässen und Bronchenmuskeln. Daher kann bei einer solchen Verbindung eine solche Dosis gewählt werden, dass die Verbindung zwar die chronotrope Herzwirkung eines Brenzkatechinamins [z.
B. von Iso- prenalin, <B>d.</B> h. 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl- anünoäthanol] blockiert, aber die durch Isoprenalin hervorgerufene Entspannung des glatten Luftröhren muskels oder die periphere gefässerweiternde Wirkung des Isoprenalins nicht blockiert. Wegen dieser selek tiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteil hafterweise zusammen mit einem sympathikomimeti- schen Bronchodilatator, z. B.
Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, zur Behandlung von Asthma und anderen die Luftwege schädigenden Krankheiten verwendet werden, da die selektiv wirksame Verbindung im wesentlichen die unerwünschte stimulierende Wir kung des Bronchodilatators auf das Herz hemmt, aber die erwünschte therapeutische Wirkung des Broncho- dilatators nicht behindert.
Es wird erwartet, dass die bevorzugten Verbindun gen Menschen bei einer oralen Dosis zwischen 20 und <B>600</B> mg täglich in Einzeldosen im Abstand von<B>6</B> bis <B>8</B> Stunden oder bei einer intravenösen Dosis zwischen <B>1</B> und 20 mg täglich verabreicht werden. Bevorzugte orale Dosisformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen<B>10</B> und<B>1.00</B> mg, vorzugsweise<B>10</B> oder 40 mg, des Wirkstoffes enthalten. Bevorzugte intravenöse Do sierungsformen sind sterile wässrige Lösungen der Alka- nolaminderivate oder der nichttoxischen Säureaddi tionssalze derselben, welche Lösungen zwischen 0,05 und 1 % (Gewicht/Volumen) Wirkstoff, insbesondere 0, 1 % (Gewicht/Volumen) Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung wird erläutert durch die folgenden Beispiele, in welchen die Teile gewichtsmässig ange geben sind: <I>Beispiel<B>1</B></I> Eine Lösung von 0,4 Teil Toluol-p-sulfonylchlorid in<B>8</B> Teilen Aceton wird zu einem Gemisch aus<B>0,35</B> Teil 1-(4-Amino-2-bromphenoxy)-3-isopropylamino-2- propanol, 20 Teilen Wasser, 8 Teilen Aceton, 1 Teil Essigsäure und 1 Teil Natriumacetat gegeben, und das Gemisch wird während<B>30</B> Minuten bei Umgebungs temperatur gehalten und dann mit wässriger Kalium- carbonatlösung alkalisch gemacht.
Das Gemisch wird zweimal mit je 50 Teilen Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, bis 1/10 des ursprünglichen Volumens zurückbleibt. Der Rückstand wird bis zum Siedepunkt von Äthylacetat erhitzt und mit einer sie denden Lösung von 0,16 Teil Oxalsäure in 4 Teilen Äthylacetat versetzt. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Äther gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus einem Ge misch von Äthanol und Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(2-Brom-4-toluol-p-sulfonamidophenoxy)-3-iso- propylamino-2-propanol-oxalat vom Schmelzpunkt<B>160" C</B> (unter Zersetzung) erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(4-Amino-2-bromphenoxy)-3-isopropylamino- 2-propanol kann folgendermassen erhalten werden: Ein Gemisch aus 1 Teil 1-(2-Brom-4-propionamido- phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 10 Teilen kon zentrierter wässriger Salzsäure und 10 Teilen Wasser wird während 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abge kühlt und mit wässriger Natriumhydroxydlösung alka lisch gemacht. Das Gemisch wird mit Athylacetat ex trahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, ge trocknet und zur Trockene eingedampft.
Auf diese Weise wird 1-(4-Amino-2-bromphenoxy)-3-isopropyl- amino-2-propanol als Rückstand erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. <I>Beispiel 2</I> 0,5 Teil Benzoylchlorid wird zu einem Gemisch aus 0,5 Teil 1-(4-Amino-2-bromphenoxy)-3-tert.-butyl- amino-2-propanol, 0,15 Teil Essigsäure, und 10 Teilen Wasser gegeben, und das Gemisch wird während 15 Mi nuten bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Das Ge misch wird filtriert und das Filtrat mit genügend wäss riger 2n-Natriumhydroxydlösung, um den pH-Wert der Lösung auf<B>9,0</B> bis 12,0 zu erhöhen, versetzt. Das Ge misch wird mit 20 Teilen Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet.
überschüssige gesättigte ätherische Chlorwasserstoff lösung wird zugesetzt und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit siedendem Äther extrahiert und der Extrakt abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise wird als festes Produkt 1-(4-Benzamido-2-bromphenoxy)-3-tert.-butylamino- 2-propanol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt<B>189</B> bis<B>1911 C</B> erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(4-Amino-2-bromphenoxy)-3-tert.-butylamino-2- propanol kann mittels eines ähnlichen Verfahrens wie das im zweiten Teil von Beispiel<B>1</B> beschriebene erhalten wer den mit der Ausnahme, dass 1-(2-Brom-4-propion- amidophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol als Aus gangsmaterial verwendet wird.
<I>Beispiel<B>3</B></I> Eine Lösung von 2,21 Teilen N,N1-Dicyclohexyl- carbodiimid in 20 Teilen Äthylacetat wird unter Rühren schnell zu einer Lösung von<B>1,9</B> Teilen 1-(4-Amino-2-hydroxymethylphenoxy)-3-tert.-butyl- amino-2-propanol und 2,65 Teilen Propionsäure in 30 Teilen Äthylacetat gegeben, die in einem Eisbad gekühlt wird.
Der Ver lauf der Umsetzung wird verfolgt, indem man kleine Portionen des Reaktionsgemisches auf Filtrierpapier bringt, das mit einer 4 % igen Lösung von Ceriammo- niumnitrat in 10 % iger wässriger Schwefelsäure ge sprüht worden ist, wobei das Vorhandensein des 4- Aminophenoxyderivates durch Entwicklung einer Pur purfärbung sichtbar gemacht wird. Wenn die Reak tion beendet ist (d. h. wenn kein 4-Aminophenoxyderi- vat mehr vorhanden ist), werden 60 Teile 2n-Salz- säure zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt und dann filtriert.
Die wässrige Schicht wird abgetrennt, basisch gemacht und zweimal mit je 50 Teilen Äthyl- acetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Was ser gewaschen, getrocknet und zur Trockene einge dampft, und der Rückstand wird durch Chromatogra phie auf Silikagel gereinigt und dann aus einem Gemisch von Äthanol, Äthylacetat und Hexan kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(2-Hydroxymethyl-4-propionamidophenoxy)-3-tert.- butylamino-2-propanol vom Schmelzpunkt<B>161</B> bis 1641<B>C</B> erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(4-Amino-2-hydroxymethylphenoxy)-3-tert.-butyl- amino-2-propanol kann folgendermassen erhalten werden: Ein Gemisch aus<B>5</B> Teilen 2-Hydroxymethyl-4- nitrophenol, <B>30</B> Teilen Epichlorhydrin und<B>0,1</B> Teil Pi- peridin wird während<B>6</B> Stunden auf<B>95</B> bis<B>100' C</B> erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 40 Teilen Methanol und 40 Teilen tert.-Butylamin versetzt.
Das Gemisch wird in einem zugeschmolzenen Rohr während 12 Stunden auf 1100 C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trok- kene eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Ge misch aus Äthylacetat und Wasser geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und zur Trok- kene eingedampft. Der Rückstand wird in 150 Teilen Äthanol gelöst und die Lösung in einer Wasserstoffatmo sphäre bei Umgebungstemperatur und Atmosphären druck mit einem Platinoxydkatalysator geschüttelt, bis 3 Mol Wasserstoff (bezogen auf 1 Mol der Nitrover- bindung) absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Auf diese Weise wird 1-(4-Amino-2-hydroxymethylphen- oxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol in Form eines Öls erhalten.
<I>Beispiel 4</I> Das in den Beispielen<B>1</B> bis<B>3</B> beschriebene Ver fahren wird unter Verwendung anderer Ausgangspro dukte wiederholt, wobei man die in folgender Tabelle beschriebenen Verbindungen erhält.
EMI0004.0006
EMI0004.0007
Rl <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> Smp.
<SEP> ( C) <SEP> Kristallisiert <SEP> aus
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Phenoxy <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol/Äther
<tb> <B>188-189</B>
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Jod <SEP> 160 <SEP> Essigester
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Jod <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol/Essigester
<tb> 220
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Benzyl <SEP> 134 <SEP> Essigester
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Benzyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Wasser
<tb> 246
<tb> tert.-Butyl <SEP> p-Tolyl <SEP> Benzyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Wasser
<tb> <B>266-268</B>
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> p-Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Essigester
<tb> Isopropyl <SEP> n-Propyl <SEP> p-Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Essigester
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> a-Phenäthyl <SEP> 104406 <SEP> Essigester
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> a-Phenäthyl <SEP> Hydrochlorid <SEP>
Isopropanol/Äther
<tb> 222-224
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Pikrat <SEP> Äthanol/Wasser
<tb> <B>216</B>
<tb> Cyclopentyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 124 <SEP> Essigester
<tb> sek.-Butyl <SEP> Athyl <SEP> Brom <SEP> 108 <SEP> Essigester
<tb> tert.-Butyl <SEP> n-Propyl <SEP> Brom <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Äther
<tb> <B>190-192</B>
<tb> 2-Hydroxy-1,1- <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 118 <SEP> Essigester
<tb> dimethyläther
<tb> tert.-Buxyl <SEP> n-Pentyl <SEP> Brom <SEP> 96 <SEP> Essigester/Petroläther
<tb> (Sdp.
<SEP> 80-1000 <SEP> Q
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Propionyl <SEP> 92 <SEP> Essigester
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Methylthio <SEP> 148-150 <SEP> Essigester
<tb> Allyl <SEP> Äthyl <SEP> Methylthio <SEP> 110-112 <SEP> Essigester
<tb> Isopropyl <SEP> n-Butyl <SEP> Brom <SEP> 124 <SEP> Essigester
<tb> Isopropyl <SEP> n-Hexyl <SEP> Brom <SEP> 130-132 <SEP> Essigester
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Methoxymethyl <SEP> 129-130 <SEP> Petroläther
<tb> (Sdp.
<SEP> 60-80' <SEP> Q
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Phenyl <SEP> 115-116 <SEP> Essigester
<tb> Isopropyl <SEP> Athyl <SEP> Brom <SEP> 146-148 <SEP> Essigester
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Äther
<tb> 200-202
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methylthio <SEP> 142-144 <SEP> Essigester
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Fluor <SEP> <B>122-123</B> <SEP> Essigester
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Fluor <SEP> <B>108-110</B> <SEP> Essigester
EMI0005.0000
R1 <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> Smp.
<SEP> (0 <SEP> C) <SEP> Kristallisiert <SEP> aus
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Fluor <SEP> Öl
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 155-156 <SEP> Essigester
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Trifluormethyl <SEP> Hydrochlorid
<tb> 210-214
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Cyan <SEP> Oxalathemihydrat
<tb> <B>187-190</B>
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Methoxycarbonyl <SEP> 143-145 <SEP> Essigester
<tb> 1,1-Dimethyl-2- <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 114-117 <SEP> Essigester
<tb> phenyläthyl
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 141,5-142 <SEP> Essigester
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Brom <SEP> 142-144 <SEP> Essigester
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Chlor <SEP> 146-147 <SEP> Essigester/Hexan
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Chlor <SEP> 139,
5-141 <SEP> Essigester/Hexan
<tb> tert.-Butyl <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 97-99 <SEP> Essigester/Petroläther
<tb> (Sdp. <SEP> 60-80- <SEP> Q
<tb> Cyclopentyl <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 103-105 <SEP> Essigester/Petroläther
<tb> (Sdp. <SEP> 60-80- <SEP> Q