CH517695A - Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten

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CH517695A
CH517695A CH1243871A CH1243871A CH517695A CH 517695 A CH517695 A CH 517695A CH 1243871 A CH1243871 A CH 1243871A CH 1243871 A CH1243871 A CH 1243871A CH 517695 A CH517695 A CH 517695A
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Frederick Crowther Albert
Harold Smith Leslie
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Ici Ltd
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten die  ss-adrenergische Blockierungswirksamkeit besitzen und  daher bei der Behandlung oder Prophylaxe von Herz  krankheiten brauchbar sind.  



  Gewisse 1- Amino - 3 - phenoxy-2-propanolderivate  sind bekannt, aber es war bisher nicht bekannt, dass  Verbindungen dieses Typs ss-adrenergische Blockie  rungswirksamkeit besitzen.  



  Erfindungsgemäss werden Alkanolaminderivate der  Formel:  
EMI0001.0000     
    worin R2 einen α-verzweigten Alkylrest mit 3 bis 10  Kohlenstoffatomen, einen α-verzweigten     Hydroxyalkyl-          rest    mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen     Cycloalkyl-          oder    Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder  einen α

  -verzweigten Aralkylrest mit 10 bis 15 Kohlen  stoffatomen,     R3    und     R4,    die gleich oder verschieden  sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit bis zu  5 Kohlenstoffatomen und eines von A3 und A4 Was  serstoff, das andere ein Halogenatom, oder die     Hy-          droxyl-    oder Nitrogruppe, oder eine Alkyl-, Alkoxy-,  Alkenyl-, Alkylthio- oder Halogenalkylgruppe jeweils  mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Acyl-, Aryl-,  Aryloxy- (z. B. Alkylaryloxy-), Arylthio-, Arylsulfonyl-,  Arylamino-, Aralkyl- oder Aralkoxygruppe jeweils mit  bis zu 10 Kohlenstoffatomen, bzw. ihre Salze herge  stellt.  



  Es versteht sich, dass die obige Definition der  Alkanolaminderivate alle möglichen Stereoisomere der  selben und Gemische davon umfasst.  



  Als geeignete Bedeutung von R2 sei z. B. der     Iso-          propyl-,    sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 1-Methyloctyl-, 2-Hy-    droxy -1,1- dimethyläthyl-, 1- Methyl-3-phenylpropyl-,  Cyclopentyl und Allylrest erwähnt.  



  Als geeignete Bedeutung von     R3    und R4, wenn sie  Alkylreste bedeuten, sei z. B. der Methylrest genannt.  Als geeignete Bedeutung des Substituenten A3 oder       A4    seien beispielsweise die folgenden genannt: die  Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, die Hydroxyl-,  Nitro-, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-,     Meth-          oxy-,    Äthoxy-, n-Butoxy-, Allyl-, Methylthio-,     Ace-          tyl-,    Benzoyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenoxy-,     4-          Tolyloxy-,    Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Anilino-, Ben  zyl-, α,α-Dimethylbenzyl- und Benzyloxyreste.  



  Als besonders wertvolle Verbindungen, die ver  fahrensgemäss hergestellt werden können, seien z. B.  genannt:  1-(3-Tolyloxy)-,  1-(4-Tolyloxy)-,  1-(3-Chlorphenoxy)-,  1-(3-Fluorphenoxy)-,  1-(3-Methoxyphenoxy)-,  1-(3-Nitrophenoxy)-,  1-(3-Trifluormethylphenoxy)-,  1-(3-Phenoxyphenoxy)- und  1-(4-Anilinophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,       1-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthylamino)-3-(3-tolyloxy)-          2-propanol    und  1-tert.-Butylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol  und ihre Salze.  



  Als geeignete Salze der Alkanolamine seien die fol  genden erwähnt: Säureadditionssalze, z. B. von anorga  nischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise     Hy-          drochloride,    Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate,  oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispiels  weise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate,  Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder     1,1'-          Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate),    oder von sau  ren synthetischen Harzen, beispielsweise von     sulfonier-          ten        Polystyrolharzen,    z.

   B.      Zeo-Karb     225     ( Zeo-          Karb     ist eine eingetragene Marke), abgeleitete Salze.      Verhältnismässig unlösliche Salze, beispielsweise die  1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), haben den  Vorteil, dass sie     verlängerte    Blutspiegel des Medika  mentes liefern.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:  
EMI0002.0001     
    worin X die Gruppe  
EMI0002.0002     
    bedeutet, wobei Z ein Halogenatom bedeutet, mit einem  Amin der Formel NH2R2 umsetzt.  



  Als eine geeignete Bedeutung von Z sei beispiels  weise ein Chlor- oder Bromatom erwähnt. Die Um  setzung kann zweckmässig durch Zuführung von Wärme  beschleunigt oder vervollständigt werden, und sie kann  in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel  ausgeführt werden.  



  In den folgenden Beispielen sind die Teile gewichts  mässig angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Ein Gemisch von 1,94 Teilen     1,2-Epoxy-3-(3'-          äthoxyphenoxy)-propan    und 25 Teilen Isopropylamin  wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Überschüs  siges Isopropylamin wird durch Destillation unter ver  mindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 2n  Salzsäure gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 50 Tei  len Äther gewaschen und dann mit 2n Natriumhydro  xydlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird zweimal  mit 100 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Äther  extrakte werden mit 100 Teilen Wasser gewaschen,  über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und fil  triert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation ent  fernt. Der Rückstand wird in 20 Teilen Äther gelöst,  und ätherische Oxalsäure wird zugegeben, bis die  Ausfällung beendet ist.

   Das Gemisch wird     filtriert,    und  der feste Rückstand wird aus Dimethylformamid kri  stallisiert. Auf diese Weise wird       1-(3'-Äthoxy-phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-          oxalat     vom Schmelzpunkt 155-156  C erhalten.  <I>Beispiel 2</I>  Ein Gemisch von 10,8 Teilen m-Kresol, 25 Teilen  Epichlorhydrin, 4,8 Teilen Natriumhydroxyd und 100  Teilen Wasser wird 24 Stunden lang bei Umgebungs  temperatur     gerührt.    Das Gemisch wird mit Eisessig  neutralisiert und dann zweimal mit 200 Teilen Chloro  form extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte  werden dreimal mit einem gleichen Volumen Wasser  gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesium  sulfat getrocknet.

   Das Gemisch wird filtriert, und das  Lösungsmittel wird durch Destillation unter verminder  tem Druck entfernt. Der Rückstand besteht aus     1,2-          Epoxy-3-(3'-tolyloxy)-propan.    Dieses wird zusammen  mit 60 Teilen Isopropylamin eine Stunde lang am Rück  fluss erhitzt, und das Gemisch wird dann 18 Stunden    lang bei Umgebungstemperatur gehalten. Überschüs  siges Isopropylamin wird durch Destillation entfernt.  Der Rückstand wird in 500 Teilen Wasser suspendiert,  und konzentrierte Salzsäure wird zugegeben, bis die  Auflösung bewirkt worden ist. Die Lösung wird zweimal  mit einem gleichen Volumen Äther gewaschen. Die  wässrige Lösung wird mit 2n Natriumhydroxydlösung  basisch gemacht, und das resultierende Gemisch wird  filtriert.

   Der feste Rückstand wird mit Wasser gewa  schen, getrocknet und aus Cyclohexan kristallisiert. Auf  diese Weise wird     1-Isopropylamino-3-(3'-tolyloxy)-2-          propanol    vom Schmelzpunkt 79  C erhalten.  



  In ähnlicher Weise wird durch Verwendung von     4-          Benzyloxyphenol    anstelle von m-Kresol     1-(4'-Benzyl-          oxyphenyl)-3-isopropylamino-2-propanol    vom Schmelz  punkt 100-101  C (kristallisiert aus Cyclohexan) er  halten.  



  <I>Beispiel 3</I>  Ein Gemisch von 2,1 Teilen     1-Brom-3-(3'-tolyloxy)-          2-propanol    und 15 Teilen Isopropylamin wird in einem  zugeschmolzenen Rohr 6 Stunden lang auf 100  C er  hitzt. Das Produkt wird mittels eines ähnlichen Ver  fahrens wie des in Beispiel 1 beschriebenen isoliert, und  es wird 1-Isopropylamino-3-(3'-tolyloxy)-2-propanol  vom Schmelzpunkt 79  C (kristallisiert aus     Cyclohe-          xan)    erhalten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-Brom-3-          (3'-tolyloxy)-2-propanol    kann folgendermassen erhalten  werden:  Ein Gemisch von 9 Teilen 3-Tolyloxyacetylchlorid  in 150 Teilen wasserfreiem Äther wird tropfenweise  während eines Zeitraumes von 30 Minuten zu einer  gekühlten (-13  C) Lösung von 16,5 Teilen     Diazome-          than    in wasserfreien Äther gegeben. Das Reaktions  gemisch wird während der Zugabe und danach noch  eine Stunde lang vorsichtig gerührt. Man lässt die Tem  peratur der Lösung auf Umgebungstemperatur steigen,  und die Lösung wird 18 Stunden lang bei dieser Tem  peratur gehalten.

   Die Lösung wird dann     gerührt    und auf  -15  C abgekühlt, und 20 Teile 48 %ige Bromwasser  stoffsäure werden tropfenweise zugegeben. Das Ge  misch wird getrennt, und die ätherische Schicht wird  mit einem gleichen Volumen von 5 %iger wässriger  Natriumcarbonatlösung und dann zweimal mit einem  gleichen Volumen Wasser gewaschen. Die ätherische  Lösung wird getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat),  und das Lösungsmittel wird dann durch Destillation  unter vermindertem Druck entfernt.  



  Der Rückstand ist     1-Brom-3-(3'-tolyloxy)-2-propa-          non,    dessen 2,4-Dinitrophenylhydrazon einen Schmelz  punkt von 128-130  C aufweist (kristallisiert aus     Ätha-          nol).    2 Teile dieses Rückstandes werden in 25 Teilen  Methanol gelöst, und die Lösung wird auf 0  C abge  kühlt. 2 Teile Natriumborhydrid werden portionenweise  zu der gekühlten Lösung gegeben, und das     Gemisch     wird 18 Stunden lang auf Umgebungstemperatur gehal  ten. Das Gemisch wird in ein Gemisch von Eis und  Salzsäure gegossen, und die resultierende saure Lösung  wird dreimal unter Verwendung je eines gleichen Volu  mens an Chloroform extrahiert.

   Die vereinigten     Chloro-          formextrakte    werden zweimal mit einem gleichen Vo  lumen Wasser gewaschen, über wasserfreiem     Magne-          siumsulfat    getrocknet und dann filtriert. Das Chloro  form wird dann durch Destillation unter vermindertem  Druck entfernt, und als Rückstand wird     1-Brom-3-          (3'-tolyloxy)-2-propanol    erhalten.      <I>Beispiel 4</I>  Ein Gemisch von 2 Teilen     3-Chlor-1-(3'-tolyloxy)-          2-butanol    und 15 Teilen Isopropylamin wird in einem  verschlossenen Gefäss 10 Stunden lang auf 100  C er  hitzt.

   Das Produkt wird analog Beispiel 1 isoliert, und  es wird     3-Isopropylamino-1-(3'-tolyloxy)-2-butanol-          monohydrat    vom Schmelzpunkt 78-80  C (kristallisiert  aus wässrigem Äthanol) erhalten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     3-Chlor-1-          (3'-tolyloxy)-2-butanol    kann folgendermassen erhalten  werden:  Eine Lösung von 10 Teilen 3-Tolyloxyacetylchlorid  in 150 Teilen wasserfreiem Äther wird tropfenweise  während eines Zeitraumes von 30 Minuten zu einer gut  gekühlten (-15  C) und vorsichtig     gerührten    Lösung  von 13,6 Teilen Diazoäthan in 300 Teilen wasserfreiem  Äther gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktions  gemisch eine Stunde lang bei -10  C     gerührt.        Dann          lässt    man die Temperatur der Lösung auf Umgebungs  temperatur steigen, und die Lösung wird 10 Stunden  lang bei Umgebungstemperatur gehalten.

   Die Lösung  wird dann auf -15  C abgekühlt, und wasserfreier       Chlorwasserstoff    wird durch die Lösung perlen gelas  sen, bis die Entwicklung von Stickstoff aufhört. Die  Lösung wird dann zweimal mit einem gleichen Volu  men Wasser, einmal mit einem gleichen Volumen  5 %iger Natriumcarbonatlösung und wieder mit einem  gleichen Volumen Wasser gewaschen. Die Lösung wird  dann getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat).

   Das  Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck     entfernt,     wobei sich als Rückstand     3-Chlor-1-(3'-tolyloxy)-2-bu-          tanon,    dessen 2,4-Dinitrophenylhydrazon einen Schmelz  punkt von     118-119     C (kristallisiert aus Äthanol) er  gibt. 5 Teile dieses Rückstandes werden in 25 Teilen  Äthanol gelöst, und die Lösung wird auf 0  C     abgekühlt.     Zu der Lösung werden 5 Teile Natriumborhydrid in       Portionen    zugegeben, und das resultierende Gemisch  wird 4 Stunden lang auf Umgebungstemperatur ge  halten. Das Gemisch wird in ein Gemisch von Eis und  Salzsäure gegossen, und die resultierende Lösung wird  zweimal mit gleichen Volumen Äther extrahiert.

   Die  vereinigten Extrakte werden mit einem gleichen Volu  men Wasser gewaschen und getrocknet (wasserfreies  Magnesiumsulfat). Das Lösungsmittel wird durch De  stillation unter vermindertem Druck entfernt, und auf  diese Weise wird als Rückstand     3-Chlor-1-(3'-tolyloxy)-          2-butanol    erhalten.

      <I>Beispiel 5</I>  Die in Beispiel 4 beschriebene Verfahrensweise  wird wiederholt mit der Ausnahme, dass das     3-Chlor-1-          (3'-tolyloxy)-2-butanol    durch     1-Chlor-3-(3-tolyloxy)-2-          butanol    ersetzt wird, und auf diese Weise wird       1-Isopropylamino-3-(3'-tolyloxy)-2-butanol-          oxalathydrat     vom Schmelzpunkt 98-108  C erhalten (kristallisiert  aus einem Gemisch von Athylacetat und Äthanol).  Diese Verbindung wird in der folgenden Weise in ihre  2 Diastereomere getrennt.  



  Die Verbindung wird zusammen mit 20 Teilen  Äthylacetat 10 Minuten lang auf 80  C erhitzt, und das  heisse Gemisch wird dann filtriert, wobei sowohl der  feste Rückstand als auch das Filtrat zurückbehalten  werden. Der feste Rückstand wird mehrere Male aus  einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol umkri  stallisiert, bis Material mit einem konstanten Schmelz  punkt erhalten wird. Auf diese Weise wird das eine  Diastereomere von     1-Isopropylamino-3-(3'-tolyloxy)-2-          butanol-oxalat    (Schmelzpunkt 151-152  C) erhalten.  Das oben erwähnte Filtrat wird abgekühlt, und das re  sultierende Gemisch wird filtriert.

   Der feste Rückstand  wird mehrere Male aus Äthylacetat kristallisiert, bis  ein Material mit einem konstanten Schmelzpunkt er  halten wird, und auf diese Weise wird das andere  Diastereomere von     1-Isopropylamino-3-(3'-tolyloxy)-2-          butanol-oxalat    vom Schmelzpunkt 92-94  C erhalten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-Chlor-3-          (3'-tolyloxy)-2-butanol    kann mittels ähnlichen Verfah  rensweisen wie die im Beispiel 4 beschriebenen aus  gehen von &alpha;-(3-Tolyloxy)-propionylchlorid und     Diazo-          methan    erhalten werden, und     &alpha;-(3-Tolyloxy)-propio-          nylchlorid    seinerseits kann folgendermassen erhalten  werden:  Ein Gemisch von 10 Teilen     &alpha;-(3-Tolyloxy)-pro-          pionsäure    und 6,6 Teilen Thionylchlorid wird 4 Stunden  lang auf 60  C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt,  zusammen mit 20 Teilen Petroläther (Siedebereich 60  bis 80  C) gerührt und filtriert.

   Das Filtrat wird unter  vermindertem Druck eingedampft, und es wird als  Rückstand &alpha;-(3-Tolyloxy)-propionylchlorid erhalten.  



  <I>Beispiel 6</I>  Nach denselben Verfahrensweisen wie in den Bei  spielen 1, 2 und 3, unter Verwendung der entsprechen  den Ausgangsprodukte, werden die in folgenden Tabel  len angeführten Verbindungen erhalten:  
EMI0003.0037     
  
EMI0003.0038     
  
    A3 <SEP> R2 <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Smp. <SEP> (" <SEP> C) <SEP> Umkristallisiert <SEP> aus
<tb>  Methyl <SEP> Isopropyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 121-122 <SEP> Äthylacetat/Äthanol
<tb>  Petroläther
<tb>  Chlor <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 88-89 <SEP> (Sdp.

   <SEP> 60-80  <SEP> C)
<tb>  Brom <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 94-95 <SEP> Cyclohexan
<tb>  Methoxy <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 72-73 <SEP> Cyclohexan
<tb>  Nitro <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 110-111 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Trifluormethyl <SEP> Isopropyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 135-136 <SEP> Äthylacetat/Äther
<tb>  Methyl <SEP> tert.-Butyl <SEP> Oxalat <SEP> 204-205 <SEP> Äthylacetat/Äthanol       
EMI0004.0000

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderi- vaten der Formel: EMI0004.0003 worin R2 einen &alpha;-verzweigten Alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen &alpha;-verzweigten Hydroxyalkyl- rest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen &alpha;
    -verzweigten Aralkylrest mit 10 bis 15 Koh lenstoffatomen, R3 und R4, die gleich oder verschie den sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und eines von A3 und A4 Was serstoff, das andere ein Halogenatom, oder die Hydro- xyl- oder Nitrogruppe, oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Al- kenyl-, Alkylthio- oder Halogenalkylgruppe jeweils mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Acyl-, Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylamino-, Aral- kyl- oder Aralkoxygruppe jeweils mit bis zu 10 Kohlen stoffatomen, bzw. ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    EMI0004.0014 worin X die Gruppe EMI0004.0016 bedeutet, wobei Z ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der Formel NH2R2 umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass Z das Chlor- oder Bromatom be deutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung durch Zufüh rung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausführt. 4.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein als Gemisch von Diastereo- meren erhaltenes Verfahrensprodukt durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren auftrennt.
CH1243871A 1962-12-11 1963-12-10 Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten CH517695A (de)

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