CH516516A

CH516516A - Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten

Info

Publication number: CH516516A
Application number: CH1694770A
Authority: CH
Inventors: Howe Ralph; Harold Smith Leslie
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1968-09-26
Filing date: 1968-09-26
Publication date: 1971-12-15
Also published as: CH516510A; CH520650A

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, die ss-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Herzarrhythmien, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom beim Menschen brauchbar sind.

Erfindungsgemäss werden neue Alkanolaminderivate der Formel:
EMI1.1
worin R1 einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten: Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Athyl-, Methoxy- oder Athoxygruppen weiter substituiert sind, oder R1 einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-, Aryloxyalkanoyl- oder Arylsulfonylrest, je mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder einen Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,

und R8 ein Halogenatom, den Cyanorest oder einen Alkylthio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder den Phenyl- oder Phenoxyrest, welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, welcher durch die Hydroxyl- oder Phenylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellen, sowie die Säureadditionssalze derselben hergestellt. Selbstverständlich soll die obige Definition von Alkanolaminderivaten alle möglichen Stereoisomeren und Gemische derselben umfassen.

Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt, seien z. B. die folgenden Reste erwähnt: ein Alkylrest mit insbesondere 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, der vorzugsweise am a-Kohlenstoffatom verzweigt ist, z. B.

der Isopropyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylrest, wobei dieser Alkylrest gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus Hydroxylgruppen, Alkoxyresten mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy- und Propoxyresten, und Phenyl- und Phenoxyresten, die ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder einen oder mehreren Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste substituiert sein können, gewählt sind. Eine spezifische Bedeutung von R1, wenn es einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt, ist daher der Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Hydroxy- 1,1 -dimethyläthyl- oder 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylrest.

Als geeignete Bedeutung von Rt, wenn es einen Cycloalkylrest darstellt, sei beispielsweise der Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest erwähnt.

Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen Alkenylrest darstellen, sei beispielsweise der Allylrest erwähnt.

Als geeignete Bedeutung von R2 sei z. B. der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Chloracetyl-, Cyclopropancarbonyl-, Cyclohexancarbonyl-, Acryloyl-, Crotonoyl-,. B enzoyl-, p-Methylbenzoyl-, Chlorbenzoyl-, Phenylacetyl-, Cinnamoyl-, Phenoxyacetyl-, Methansulfonyl-, Sithansulfonyl-, Benzolsulfonyl- Toluol-p-sulfonyl- oder der Athoxycarbonylrest genannt.

Als geeignete Bedeutung von R3 sei z. B. das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder der Methylthio-, Athylthio-, Cyclohexyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest, oder der Phenyl oder Phenoxyrest, der p-Tolyloxyrest, der Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Trifluormethyl-, Benzyl- oder a-Phenyläthylrest oder der Cyanorest genannt.

Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate sind z. B. von anorganischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, fi-Naphthoate, Adipate oder 1,1 Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder von sauren synthetischen Harzen, z. B. sulfonierten Polystyrolharzen, z. B. Zeo-Karb 225 (Markenprodukt), abgeleitete Harze.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivaten sind die Verbindungen der Formel:
EMI2.1
worin R3 obige Bedeutung besitzt und R6 einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie die Säureadditionssalze derselben.

Spezifische erfindungsgemäss erhältliche Alkanolaminderivate werden im folgenden in den Beispielen 1 und 2 beschrieben. Unter diesen Derivaten werden jene bevorzugt, welche die oben zuletzt angegebene Formel haben, wobei entweder Rss den Methylrest und R3 das Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder den Methylthiooder den Phenylrest oder R6 den Athylrest und R3 das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder den Phenyl-, p-Tolyloxy-, Methoxymethyl-, Benzyl-, a-Phenyläthyl-, Cyclohexyl- oder Propionylrest oder R6 den n-Propylrest und R3 den p-Tolyloxyrest oder R6 den n-Butyloder n-Hexylrest und R3 das Bromatom bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.

Andere bevorzugte Verbindungen entsprechen der Formel I, in welcher R3 ein Bromatom und R2 den Propionylrest bedeuten und R' den sek.-Butyl- oder den Cyclopropylrest darstellt. Unter den bevorzugten Verbindungen dieser Gruppe sind auch die Säureadditionssalze zu verstehen.

Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoderivat der Formel:
EMI2.2
oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der Formel R1Z, nämlich einem reaktionsfähigen Ester, der von einem Alkohol der Formel R'OH, in welcher R' obige Bedeutung besitzt, abgeleitet ist, umsetzt.

Als geeignete Bedeutung von Z sei z. B. das Chlor-, Brom- oder Jodatom, der p-Toluol-sulfonyloxyrest oder ein Rest der Formel -OSO ,ORt erwähnt. Eine besonders geeignete Verbindung der Formel R'Z ist Isopropylbromid.

Die Umsetzung kann zweckmässig in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Kaliumjodid, und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, beispielsweise Athanol oder Isopropanol, ausgeführt werden. Die Umsetzung kann zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. bei einer Temperatur zwischen 50 und 2000 C, beispielsweise bei etwa 700 C, ausgeführt werden.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Aminoderivat (II) kann durch Umsetzung des entsprechenden Epoxyds oder Halogenhydrins mit Ammoniak hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate können durch Umsetzung mit einer Säure in bekannter Weise in die Säureadditionssalze übergeführt werden.

Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate wertvoll für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten. Ferner besitzen einige der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate eine selektive ss-adrenergische Blockierungswirkung. Verbindungen, welche diese selektive Wirkung zeigen, besitzen einen grösseren Grad von spezifischer Wirkung bei der Blockierung der Herz-ss Rezeptoren als der A-Rezeptoren in den peripheren Blutgefässen und Bronchenmuskeln. Daher kann bei einer solchen Verbindung eine solche Dosis gewählt werden, dass die Verbindung zwar die chronotrope Herzwirkung eines Brenzkatechinamins [z.

B. von Isoprenalin, d. h. 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] blockiert, aber die durch Isoprenalin hervorgerufene Entspannung des glatten Luftröhrenmuskels oder die periphere gefässerweiternde Wirkung des Isoprenalins nicht blockiert. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhafterweise zusammen mit einem sympathikomimetischen Bronchodilatator, z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, zur Behandlung von Asthma und anderen die Luftwege schädigenden Krankheiten verwendet werden, da die selektiv wirksame Verbindung im wesentlichen die unerwünschte stimulierende Wirkung des Bronchodilatators auf das Herz hemmt, aber die erwünschte therapeutische Wirkung des Bronchodilatators nicht behindert.

Es wird erwartet, dass die bevorzugten Verbindungen Menschen bei einer oralen Dosis zwischen 20 mg und 600 mg täglich in Einzeldosen im Abstand von 6 bis 8 Stunden oder bei einer intravenösen Dosis zwischen 1 mg und 20 mg täglich verabreicht werden. Bevorzugte orale Dosisformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg, vorzugsweise 10 oder 40 mg, des Wirkstoffes enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässrige Lösungen der Alkanolaminderivate oder der nicht toxischen Säureadditionssalze derselben, welche Lösungen zwischen 0,05 und 1% (Gewicht/Volumen) Wirkstoff, insbesondere 0,1 % (Gewicht/Volumen) Wirkstoff enthalten.

Die Erfindung wird erläutert durch die folgenden Beispiele, in welchen die Teile gewichtsmässig angegeben sind:
Beispiel I
Ein Gemisch von 0,5 Teilen 3-Amino-1-(2-brom4-propionylaminophenoxy)-2-propanol, 1,5 Teilen Iso propylbromid, 20 Teilen Isopropanol, 1 Teil Kaliumcarbonat und 0,1 Teil Kaliumjodid wird während 12 Stunden bei einer Temperatur von 700 C gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand werden 5 Teile Wasser zugegeben und das Gemisch mit 50 Teilen Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird bis auf 1/4 des Volumens eingedampft, darauf 1 Stunde stehengelassen und das Gemisch wird filtriert.

Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 10 Teilen Äther geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus Essigester kristallisiert, wobei 1-(2-Brom-4-propionylaminophe- noxy)-3-isopropylamino-2-propanol vom Smp. 1470 C erhalten wird.

Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen hergestellt werden:
3,0 Teile 1-(2-Brom-4-propionylaminophenoxy)2,3-epoxypropan werden einer Lösung von 12 Teilen Ammoniak und 0,05 Teilen Triäthylamin in 100 Teilen Methanol zugegeben und das Gemisch wird während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und darauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 Teilen Äther geschüttelt, die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Das erhaltene 3-Amino-1-(2-brom-4-propionylaminophenoxy)-2-propanol schmilzt bei 1250 C.

Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung anderer Ausgangsprodukte wiederholt, wobei die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen erhalten werden.
EMI3.1

R1 Rs R3 Smp. (o C) Kristallisiert aus
Isopropyl Athyl Jod 160 Essigester
Isopropyl Äthyl Benzyl 134 Essigester
Isopropyl Äthyl p-Tolyloxy 88 Essigester
Isopropyl n-Propyl p-Tolyloxy 88 Essigester
Isopropyl Äthyl -Phenäthyl 104-106 Essigester
Isopropyl Athyl Cyclohexyl Pikrat 216 Sithanol/Wasser
Cyclopentyl Äthyl Brom 124 Essigester sek.-Butyl Äthyl Brom 108 Essigester
Isopropyl Äthyl Propionyl 92 Essigester
Allyl Äthyl Methylthio 110-112 Essigester
Isopropyl n-Butyl Brom 124 Essigester
Isopropyl n-Hexyl Brom 130-132 Essigester
Isopropyl Äthyl Methoxymethyl 129-130 Petroläther (Sdp. 60-800 C)
Isopropyl Äthyl Phenyl 115-116 Essigester
Isopropyl Methyl Methylthio 142-144 Essigester
Isopropyl Methyl Fluor

122-123 Essigester
Isopropyl Äthyl Fluor Öl
Isopropyl Methyl Phenyl 155-156 Essigester
Isopropyl Methyl Chlor 141,5-142 Essigester
Isopropyl Methyl Brom 142-144 Essigester
Isopropyl Äthyl Chlor 146-147 EssigesteHexan
Cyclopentyl Methyl Chlor 103-105 Essigester/Petroläther (Sdp. 60-800 C)
Von den als Ausgangsprodukte bzw.

Zwischenprodukte verwendeten 4-Amino- und 4-Acylaminophenolen sind die folgenden charakterisiert worden:
EMI3.2
R3 R Smp. (o C Kristallisiert aus Brom Propionyl 152 Essigester Brom Valeryl 78 Essigester/Petroläther (Sdp. 60-800 C) R3 R Smp. (o C Kristallisiert aus Brom n-Hexanoyl 86 Brom n-Heptanoyl 145 Essigester Phenyl Acetyl 155-156 Wässriger Äthanol Phenyl Propionyl 99-100 Essigester Chlor Propionyl 125-130 Essigester/Hexan Benzyl Propionyl 116 p-Tolyloxy Propionyl 174 p-Tolyloxy Butyryl 144 Cyclohexyl Propionyl 154-156 Essigester Methoxy- H 126127 methyl

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten der Formel: EMI4.1 und deren Säureadditionssalzen, worin R1 einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten: Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen weiter substituiert sind, oder R1 einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Re einen Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-, Aryloxyalkanoyl- oder Arylsulfonylrest, je mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-,

Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und Rs ein Halogenatom, den Cyanorest oder einen Alkylthio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder den Phenyl- oder Phenoxyrest, welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, welcher durch die Hydroxyl- oder Phenylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

: EMI4.2 oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der Formel RtZ, nämlich einem reaktionsfähigen Ester, der von einem Alkohol der Formel R1OH, in welcher R' obige Bedeutung besitzt, abgeleitet ist, umsetzt.

UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel R1Z das Symbol Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel OSO2OR1 darstellt, in welcher R1 obige Bedeutung besitzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.3 in welcher R6 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R8 das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Methylthio-, Äthylthio-, Cyclohexyl-, Methoxycarbonyl-, Athoxycarbonyl-, Phenyl-, Phenoxy-, p-Tolyloxy-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-i Trifluormethyl-, Benzyl-, a-Phen äthyl- oder Cyanogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (CH3)2CH-Z, in welcher Z obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel R1Z Isopropylbromid ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit sauren synthetischen Harzen in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.