CH518969A - Verfahren zur Herstellung neuer 11-(Piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepine und analoger Thiazepine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 11-(Piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepine und analoger Thiazepine

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CH518969A CH1760170A CH1760170A CH518969A CH 518969 A CH518969 A CH 518969A CH 1760170 A CH1760170 A CH 1760170A CH 1760170 A CH1760170 A CH 1760170A CH 518969 A CH518969 A CH 518969A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer 11-(Piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepine und analoger Thiazepine
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können durch folgende Formel veranschaulicht werden:
EMI1.1     
 worin X Schwefel oder Sauerstoff,   Ri    Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Hydroxy alkylgruppe und As ein äquivalent eines Anions einer Mineralsäure bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Nitroverbindung der Formel
EMI1.2     
 worm
X   und Ri    obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Aminoverbindung der Formel
EMI1.3     
 reduziert und letztere in Gegenwart einer Mineralsäure diazotiert.



   Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird zuerst ein kernsubstituiertes Nitroderivat eines 11-(Piperazin yl)-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin oder -thiazepins (II) zu dem entsprechenden kernsubstituierten Aminoderivat
III nach einer von mehreren Methoden reduziert. So kann man eine katalytische Hydrierung oder eine Um setzung mit chemischen Reduktionsmitteln wie Stan nochlorid anwenden. Diese Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Be reich von etwa 0 bis   100"    C durchgeführt. Die erhaltenen kernsubstituierten Aminoderivate (III) können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.



  Man kann sie aber auch direkt nach der Herstellung, ohne Isolierung oder Reinigung, für die Diazotierung einsetzen.



   Die Diazotierung der kernsubstituierten Aminoderivate (III) wird in Gegenwart einer Mineralsäure (HA), wie zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, mit einem Alkali- oder Erdalkalinitrit in Wasser durchgeführt. Man kann aber auch ein mineralsaures Salz des kernsubstituierten Aminoderivats III mit einem Alkylnitrit in Gegenwart eines niederen Alkanols umsetzen. Die Diazotierungen werden bei Temperaturen im Bereich von etwa - 25 bis   25     C durchgeführt. Die hierbei gebildeten Diazonium  salze (I) sind im allgemeinen unbeständige und reaktionsfähige Produkte. In manchen Fällen ist jedoch eine Isolierung eines Diazoniumsalzes I, insbesondere in Gegenwart eines Stabilisierungsmittels wie eines Fluorboratsalzes oder Stanni- oder Cuprosalzes, möglich und günstig.

  In diesen Fällen kann das Diazoniumsalz I aus der Diazotierungsreaktion isoliert werden.



   Gewünschtenfalls kann das erhaltene Diazoniumsalz zur Herstellung entsprechender Niederalkanoylderivate verwendet werden. Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man besagte Diazoniumsalze durch Umsetzung mit niederen Alkanaloximen bei einer Temperatur von 0 bis 150 C und einem pH von etwa 4,5 in Gegenwart von etwas Alkalisulfit in die entsprechenden Oximderivate   (-C(=NOH)-Alkyl)    überführt und letztere mit einer wässrigen Mineralsäure oder mit Hilfe einer organischen   Ketons säure    hydrolysiert.



   Das Diazoniumsalz wird im allgemeinen zu einer kalten Lösung des Oxims gegeben, und die Umsetzung wird bei 0 bis 150 C und einem pH-Wert von etwa 4,5 in Gegenwart von etwas Natriumsulfit durchgeführt.



  Sie erfordert gewöhnlich eine bis mehrere Stunden und ist als vollständig anzusehen, wenn die Reaktionsmischung mit Naphthol keine Farbe mehr gibt. Das gebildete Oxim wird nach an sich bekannten Methoden isoliert und dann mit wässrigen Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder mit Hilfe einer organischen Ketosäure wie Lävulinsäure zu dem erwünschten Keton hydrolysiert.



   Die Ausgangsprodukte der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 worin X obige Bedeutung besitzt und Q Halogen, OH,   OSO2Ar,    SH, SR", NH2 oder eine substituierte Aminogruppe bedeutet, wobei R" eine Alkylgruppe und Ar ein Arylrest sind, mit einem Piperazin der Formel worin
EMI2.2     
   Ri    die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und das gebildete Produkt isoliert, oder dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.3     
 worin X und   Ri    obige Bedeutung besitzen und X'   -Sauerstoff    oder Schwefel bedeutet, mit einem Cyclisierungsmittel behandelt.



   Die neuen Verbindungen üben in nichttoxischen Dosen wertvolle Wirkungen auf das Zentralnervensystem (CNS) aus. Sie zeigen eine oder mehrere der folgenden CNS-Wirkungen: Tranquillisierende, hypnotische und/oder relaxierende Wirkungen von der Art der Muskelrelaxantien oder antidepressive Wirkungen. Die pharmokologische Prüfung der Verbindungen hat gezeigt, dass sie die oben genannten Wirkungen in solchem Verhältnis zu den unerwünschten Nebenwirkungen haben, dass die Spanne zwischen den dämpfende oder antidepressive Wirkungen einerseits und toxische Symptome, wie Paralyse oder Letalität andererseits, verursachenden Dosen sehr günstig ist. Die Verbindungen wirken ausserdem als Analgetica.



   Die CNS-Dämpfungseigenschaften,   z.B.    die Tranquillizieraktivität und die   hypnotische    und relaxierende Wirkung vom Typ der Muskelrelaxantien können durch verschiedene Methoden nachgewiesen werden. Eine Prüfung, die die hypnotische Aktivität und/oder die Aktivität vom Typ der Muskelrelaxantien anzeigt, ist beispielsweise die im folgenden beschriebene Stablaufprüfung. Gruppen von jeweils 6 Mäusen werden auf ihre Fähigkeit geprüft, in normaler Weise über einen horizontalen Stab zu laufen, nachdem ihnen intraperitoneal abgestufte Dosen einer zu prüfenden Verbindung verabreicht worden sind. Aus den Beobachtungen wird eine mittlere wirksame Dosis, die sogenannte Stablaufdosis (RWD) abgeleitet.



   Das Vorhandensein einer tranquillisierenden Wirkung wird durch Messung der Verringerung der motorischen Aktivität ermittelt. Die Hälfte der Stablaufdosis (RWD, siehe oben) wird einer Gruppe von 5 Mäusen verabreicht, worauf eine 5-Minuten-Messung der motorischen Aktivität aufgezeichnet wird (Actophotometer).



  Werte von  <  250 werden als Anzeige einer spezifischen Verminderung (mehr als zwei Standardabweichungen) der Aktivität bei einer Dosis angesehen, die die neurologische Funktion, wie sie durch das Stablaufvermögen bestimmt wird, nur noch minimal beeinträchtigt.

 

  Verbindungen, die offenbar die motorische Aktivität vermindern (ein Wert von  <  250) werden weiteren Gruppen von jeweils 5 Mäusen in abgestuften Dosen verabreicht und in gleicher Weise geprüft. Auf diese Weise wird die Motordepressor-Dosis (MDD) ermittelt, die eine 500/oige Verminderung der motorischen Aktivität (ein Wert von 250) verursacht. Die Bestimmung der verminderten motorischen Aktivität als Mass für die Tranquillisierungswirkung ist von W. D. Gray, A. C.



  Osterberg und C. E. Rauh, [Archives Internationales et de Therapie, Bd. 134, S. 198 (1961)] und von W. J.



  Kinnard und C. J. Carr [Journal of Pharmacology   and    Experimental Therapeutics, Bd. 121, S. 354 (1957)] beschrieben worden.



   Bei der Prüfung nach den vorstehend angegebenen Methoden zeigen die folgenden Verbindungen die in der Tabelle angegebenen Aktivitäten.  



   Tabelle Verbindung MDD RWD mg/kg mg/kg    l.p.    i.p.



     2-Acetyl-11    -(4-methyl-1 -piperazinyl)   dibenz[b,f][1,4]-oxazepin    0,1 1,4   2-Athoxycarbonyl-11-(4-methyl-1-    piperazinyl)-dibenz[b,f]   [1,4]-oxazepin    13 100
Die antidepressiven Eigenschaften der Verbindungen werden durch Messung ihrer Fähigkeit nachgewiesen, einer durch Verabreichung von Tetrabenazinhexamat bei Tieren erzeugten Depression entgegenzuwirken. Abgestufte Dosen der aktiven Verbindungen werden an Gruppen von Mäusen verabreicht, worauf Tetrabenazin in einer Dosis verabreicht wird, von der bekannt ist, dass sie das Forschungsverhalten von normalen Mäusen deutlich unterdrückt.

  Die mit dem Antidepressivum behandelten Gruppen zeigen ein normales Forschungsverhalten, wohingegen die Kontrollgruppen und die Gruppen, die mit einem unwirksamen antidepressiven Mittel behandelt wurden, kein normales Forschungsverhalten, sondern die allgemein bekannte, durch Tetrabenazin induzierte tiefe Depression zeigen.



  Die mit verschiedenen Dosierungshöhen erhaltenen Ergebnisse dienen zur Festlegung der Bereiche der wirksamen Dosen. Die antidepressiv wirksamen Verbindungen zeigen bei der Prüfung nach dieser Methode die gewünschten günstigen Eigenschaften bei Dosen, die keine oder praktisch keine nachteiligen Wirkungen, wie Ataxie hervorrufen.



   Einige der neuen Verbindungen zeigen überdies andere wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, z. B. eine analgetische Aktivität.



   Im allgemeinen werden die neuen Verbindungen oral oder parenteral verabreicht und sind bei derartiger Verabreichung gute, zentralaktive Substanzen. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen meistens mit üblichen pharmazeutischen Trägern vermischt und beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Tropfen, Emulsionen, Suspensionen und Sirup, sowie in Schokolade, Süssigkeiten und Kaugummi angewandt.



  Sie können auch als Suppositorien oder als wässrige Lösungen für parenterale Injektionen angewandt werden.



   Beispiel 1
Herstellung von   11 -(4-Methyl-1 -piperazinyl)-2-       propionyl-dibenz[b,f][1    ,4]oxazepin    1 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-nitrodibenz [b,f]    [1,4]oxazepin wird in verdünnter Salzsäure gelöst und in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle zu dem entsprechenden   2-Aminoderivat    hydriert.



   Dieses 2-Aminoderivat wird bei 0 bis 50 C diazotiert und dann zu einer neutralisierten Lösung von Propionaldehydoxim von etwa 250 C in Gegenwart einer kleinen Menge Kupfer gegeben. Das nach vollständiger Kupplung gebildete 2-(a-Oximinopropyl)-derivat wird mitverdünnter Säure extrahiert und erneut mit Ammoniak gefällt. Das Rohprodukt wird durch Lösen in Natriumhydroxydlösung und erneute Ausfällung der Base durch Zusatz von Ammoniumchlorid weiter gereinigt. Dieses Oximinoderivat wird dann mit Lävulinsäure erwärmt, um iene Transoximinierung zu bewirken. Man erhält so   1 1-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-2-propionyldibenz [b,f]    [1,4] oxazepin, das aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.



   Nach demselben Verfahren können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 2-Acetyl- 11 -(4-methyl-1 -piperazinyl)-dibenz [b,f] [1,4]  oxazepin, Smp. etwa   116-118     C nach Kristalli sieren aus einem Gemisch von Äthylenglykolmono methyläther und Heptan, und das entsprechende   2-Acetyl- 11 -(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b,f] [1,4] -    thiazepin, ferner   2-Acetyl-1 1-(1 -piperazinyl)-dibenz [b,f] [1,4] thiazepin,    und das entsprechende   2-Acetyl-1 1-(1-piperazinyl)-dibenz [b,f] [1,4] oxazepin,

   2-Acetyl-1 1- [4-(2-hydroxyäthyl)-1 -piperazinyl] -dibenz-       [b,f] [1,4]oxazepin,    und   2-(Äthoxycarbonyl)- 1 1-(4-methyl- 1 -piperazinyl)-dibenz       [b,f] [1,4]oxazepin,    Smp.   109-111     C nach zwei maligem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther.



   Beispiel 2
Herstellung der 3- und 2-Diazoniumsalze des    11 -(4-Methyl4 -piperazinyl)-dibenz[b,J][1    ,4]oxazepins
Eine Lösung von 2-Chlor-4-nitrobenzoesäure in Tetrahydrofuran wird mit Carbonyldiimidazol versetzt und erwärmt, bis die Kohlendioxydentwicklung aufhört. Zu der erhaltenen Lösung gibt man O-Aminophenol, wodurch 2-Chlor-2'-hydroxy-4-nitrobenzanilid erhalten wird. Dieses Anilid wird mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid zum   3-Nitrodibenz[b,f][1,4]oxa-    zepin-11(lOH)-on cyclisiert. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Phosphorpentachlorid und anschliessend mit N-Methylpiperazin ergibt   3-Nitro-1 1-(4-methyl-1-    piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin.



   Diese 3-Nitroverbindung wird reduziert und diazotiert, wobei die in Beispiel 1 für das 2-Isomere beschriebene Arbeitsweise angewandt und das 3-Diazoniumderivat erhalten wird.



      2-Nitro-1 1-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]    oxazepin wird wie oben beschrieben reduziert und diazotiert, wodurch ein 2-Diazoniumsalz des 11-(4-Methyl   1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepins    erhalten wird.

 

   Beispiel 3
Herstellung des   2-Diazonium-1 1 -(4-methylÄ -    piperazinyl)-dibenz[b,f][l   ,4]thiazepin-chlorids   
26 g   2-Nitro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz[b,f]      [1,4]thiazepin    werden mit Zinkstaub und Essigsäure zur entsprechenden 2-Aminoverbindung reduziert. Es werden 21 g eines rohen Öls erhalten, welches ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt wird.



   21 g rohe 2-Aminoverbindung werden in 50 ml konz.



  Salzsäure und 200 ml. Wasser gelöst, das Gemisch wird auf   0     C gekühlt und langsam und unter Rühren mit einer auf   0-5     C gekühlten Lösung von 12 g Kaliumnitrit in 100 ml. Wasser versetzt. Das entstandene Gemisch wird bei   0     C stehen gelassen.  



   Beispiel 4
Herstellung von   2-Diazonium-1 1 -(4-methyl-1 -    piperazinyl)-dibenz[b,f][l ,4]oxazepin-chlorid
Die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 3 wird wiederholt,   2-Nitro-1 1-(4-methyl-1-pipeazinyl)dibenz-      [b,f][1,4]oxazepin    wird zu   2-Amino-1 1 -(4-methyl-1 -pi-      perazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin    reduziert. Zu 1,8 g 2-Aminoverbindung werden 1,5 ml. konz. Salzsäure und 1 ml. Wasser zugegeben; 0,42 g Natriumnitrit in 0,7 ml.



  Wasser werden dann zugegeben, wobei man die Temperatur bei   0-5"    C hält.



   Die Lösung wird auf eine positive Reaktion mittels Jodstärkepapier geprüft; ein kleiner Zusatz von Natriumnitrit wird hinzugefügt und darauf werden 0,24 g Natriumcarbonat zugegeben, wobei die Temperatur auf   0     C gehalten wird.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 11-(Piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]oxazepinen und -thiazepinen der Formel
EMI4.1     
 worin X Schwefel oder Sauerstoff,   Ri    Wasserstoff oder eine niedere   Alkyl-    oder Hydroxy alkylgruppe und AO ein Äquivalent eines Anions einer Mineralsäure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitroverbindung der Formel
EMI4.2     
 worin X   und Ri    obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Aminoverbindung der Formel
EMI4.3     
 reduziert und letztere in Gegenwart einer Mineralsäure diazotiert.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Nitroverbindung durch katalytische Hydrierung oder mittels Stannochlorid durchgeführt wird.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Diazotierung durch Behandeln der Aminoverbindung mit einem Alkali- oder Erdalkalinitrit in wässriger mineralsaurer Lösung oder durch Behandeln eines mineralsauren Salzes der Aminoverbindung mit einem Alkylnitrit in Gegenwart eines niederen Alkanols durchgeführt wird.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Diazoniumsalz mittels eines Fluoboratsalzes oder eines Stanni- oder Cuprosalzes stabilisiert und in dieser Form isoliert wird.

 

      PATENTANSPRUCH II   
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Diazoniumsalze zur Herstellung entsprechender   Niederalkanoylderivate,    dadurch gekennzeichnet, dass man besagte Diazoniumsalze durch Umsetzung mit niederen   Alkanaloxirnen    bei einer Temperatur von 0 bis   15C    C und einem pH von etwa 4,5 in Gegenwart von etwas Alkalisulfit in die entsprechenden   Oximderivate    (-C(=NOH)-Alkyl) überführt und letztere mit einer wässrigen Mineralsäure oder mit Hilfe einer organischen Ketosäure hydrolysiert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.
    Beispiel 4 Herstellung von 2-Diazonium-1 1 -(4-methyl-1 - piperazinyl)-dibenz[b,f][l ,4]oxazepin-chlorid Die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 3 wird wiederholt, 2-Nitro-1 1-(4-methyl-1-pipeazinyl)dibenz- [b,f][1,4]oxazepin wird zu 2-Amino-1 1 -(4-methyl-1 -pi- perazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin reduziert. Zu 1,8 g 2-Aminoverbindung werden 1,5 ml. konz. Salzsäure und 1 ml. Wasser zugegeben; 0,42 g Natriumnitrit in 0,7 ml.
    Wasser werden dann zugegeben, wobei man die Temperatur bei 0-5" C hält.
    Die Lösung wird auf eine positive Reaktion mittels Jodstärkepapier geprüft; ein kleiner Zusatz von Natriumnitrit wird hinzugefügt und darauf werden 0,24 g Natriumcarbonat zugegeben, wobei die Temperatur auf 0 C gehalten wird.
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 11-(Piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]oxazepinen und -thiazepinen der Formel EMI4.1 worin X Schwefel oder Sauerstoff, Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Hydroxy alkylgruppe und AO ein Äquivalent eines Anions einer Mineralsäure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitroverbindung der Formel EMI4.2 worin X und Ri obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Aminoverbindung der Formel EMI4.3 reduziert und letztere in Gegenwart einer Mineralsäure diazotiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Nitroverbindung durch katalytische Hydrierung oder mittels Stannochlorid durchgeführt wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Diazotierung durch Behandeln der Aminoverbindung mit einem Alkali- oder Erdalkalinitrit in wässriger mineralsaurer Lösung oder durch Behandeln eines mineralsauren Salzes der Aminoverbindung mit einem Alkylnitrit in Gegenwart eines niederen Alkanols durchgeführt wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Diazoniumsalz mittels eines Fluoboratsalzes oder eines Stanni- oder Cuprosalzes stabilisiert und in dieser Form isoliert wird.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Diazoniumsalze zur Herstellung entsprechender Niederalkanoylderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man besagte Diazoniumsalze durch Umsetzung mit niederen Alkanaloxirnen bei einer Temperatur von 0 bis 15C C und einem pH von etwa 4,5 in Gegenwart von etwas Alkalisulfit in die entsprechenden Oximderivate (-C(=NOH)-Alkyl) überführt und letztere mit einer wässrigen Mineralsäure oder mit Hilfe einer organischen Ketosäure hydrolysiert.
CH1760170A 1967-02-27 1968-02-27 Verfahren zur Herstellung neuer 11-(Piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepine und analoger Thiazepine CH518969A (de)

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CH526578A (de) 1972-08-15

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