CH520662A

CH520662A - Verfahren zur Herstellung von Bornanocarbonsäureamiden

Info

Publication number: CH520662A
Application number: CH1239571A
Authority: CH
Inventors: Bretschneider Hermann Dr Prof; Hohenlohe-Oehringen Kraft Prof; Andre Dr Gruessner; Dr Klaus
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1969-02-14
Filing date: 1969-02-14
Publication date: 1972-03-31
Also published as: CH521326A; CH521324A; CH513829A; CH521325A

Description

Verfahren zur Herstellung von Bornanocarbonsäureanuden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bornanocarbonsäureamide der Formel
EMI1.1
in der die Reste R identisch sind und Wasserstoff oder Methyl darstellen; R1 Wasserstoff; R2 Hydroxy oder R1 und R2 das Sauerstoffatom einer Ketogruppe, die auch ketalisiert sein kann; und R3 Phenyl, das durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, eine Amino-, niedere Acylamino-, Acylamino-niederalkyl-, Cyano-, Carbamoyl-, oder Diacylimidogruppe substituiert sein kann; oder Cycloalkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen N-verknüpften stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt bzw. deren therapeutisch verwendbaren Salzen.

Unter niederen Alkylgruppen, die in durch das Symbol R3 repräsentierten Resten enthalten sind, sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomeren. Ein durch das Symbol R3 dargestelltes Halogenphenyl ist vorzugsweise Chlorphenyl. Eine durch das Symbol R3 dargestellte Acylaminophenylgruppe kann aliphatische oder aromatische Acylreste enthalten. Beispiele für solche Gruppen sind Niederalkanoylaminophenyl, wie Acetaminophenyl; oder Benzoylaminophenyl. Eine Diacylimidophenylgruppe ist beispielsweise die Phthalimidophenylgruppe. Ein Acyl aminoalkylphenylrest ist z. B. ein Benzamidoäthylphenylrest, der im Benzamidorest durch Niederalkoxy- und/ oder Halogen substituiert ist.

Beispiele für 5- oder 6gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Ringe sind Piperidin und Pyrrolidin. Beispiele für Cycloalkyl sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Als Ketale kommen beispielsweise Dialkylketale, wie das Dimethyl- oder Diäthylketal; oder Alkylenketale, wie das Athylenketal in Betracht. Als therapeutisch verwendbare Salze sind insbesondere Alkalisalze, z.B. das Natriumsalz sowie Salze organischer Basen, wie Trialkylamine zu nennen.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man entsprechende Campher-3-carbonsäuren bzw. Norcampher-3 - carbonsäuren, in welchen Verbindungen eine ringständige Ketogruppe auch ketalisiert sein kann, mit einem Sulfonylisocyanat der Formel R3-SOrNCO II umsetzt. Gewünschtenfalls wird das Reaktionsprodukt in ein Salz übergeführt.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird zweckmässig so vorgenommen, dass man die Reaktionspartner in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erwärmen, zusammenbringt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Dimethylformamid.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in verschiedenen Konfigurationen, die von der Stereochemie der bicyclischen Ausgangsmaterialien abhängt, vorliegen, z.B. Racemat oder in optisch aktiver Form. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R8 Alkylphenyl, Alkylthiophenyl oder Acylaminoalkylphenyl darstellt und davon insbesondere diejenigen, die sich konfigurativ vom DL- oder D-Campher bzw. vom DL- oder D-Borneol ableiten.

Die Verbindungen der Formel I sind blutzuckersenkend wirksam. Die blutzuckersenkende Wirkung kann mittels der nachstehend beschriebenen Versuchsanord nung ermittelt werden: Als Versuchstiere werden weibliche Hunde, die nach eintägiger Standarddiät 16 Stunden gefastet haben, in Gruppen zu drei Tieren je Präparat und Dosis verwendet. Die Präparate werden in Gelatinekapseln per os verabreicht. Vor der Medikation und in bestimmten Abständen danach werden Blutproben entnommen. Nach Heparinisierung wird das Plasma abgetrennt und die Glucose darin nach der Glucoseoxydase-Methode (Anal. Biochem. 3, 131, (1962) im Technicon-Autoanalyzer bestimmt. Als Standard wird 4%ige Rinderalbuminlösung mit bekannten Glucosemengen verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse werden statistisch ausgewertet und in % Abweichung vom Leerwert umge rechnet.

Positive Werte bedeuten Zunahme, negative Werte Abnahme der Plasmaglucosekonzentration.

Mit dieser Versuchsanordnung wurden bei Verabreichung von jeweils 30 cymol Substanz ermittelt.

(lR)-2-Oxo-N-(p-tolylsulfonyl)-3 -endo-bornano carbonsäureamid: -25 % nach 24 Stunden; (1R)-N-([p-(2-[5 -Chlor-2-methoxybenzamidol- äthyl)-phenyl]-sulfonyl} -2-oxo-3-endo-bornano- carbonsäureamid: -36% nach 2 Stunden und
27 % nach 4 Stunden; (1 R)-N-{ [p-(Metliylthio)-phenylj-sulfonyl} -2-oxo-
3-endo-bornanocarbonsäureamid: -14 % nach
2 Stunden und -16% nach 4 Stunden.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
20 g D,L-Campher-3-carbonsäure werden mit 40 ml p-Tosylisocyanat innerhalb 30 Minuten auf 1000 C erhitzt und etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur bis zum Ende CO2-Entwicklung gehalten. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 500 ml Äther und 1 Liter 0,5 n NaOH verteilt. Der wässrig-alkalische Extrakt wird unter Rühren und Kühlung durch Zusatz von verb' Salzsäure langsam auf pH 5 gebracht. Das ölig anfallende Produkt wird filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Es kristallisiert nach Aufnehmen in wenig Äther. Zur Reinigung wird die Substanz zuerst in -Essigester (für
10 g Rohprodukt 20 ml Essigester) gelöst und mit Petroläther gefällt. Anschliessend wird die Substanz noch aus verd. Alkohol umkristallisiert.

Man erhält 20 g rac-2-Oxo-N-(p-tolylsulfonyl)-3bornanocarbonsäureamid als Gemisch der exo- und endo-Form vom Smp. 78-80 C.

Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man, ausgehend von D-Campher-3-carbonsäure, das (1R) - 2- Oxo (p-tolylsulfonyl)-3 endo - bornanocarbonsäureamid vom Schmelzpunkt 139-149 C (Zers.) (aus SithanolzWasser); [a]D + 94,70 C (in Chloroform).

Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus D-Campher-3-carbonsäure und p-Chlorbenzolsulfoisocyanat das (lR)-N-[(p-Chlorphenyl)-sulfonyl] - 2 - oxo- 3- endo -bor- nanocarbonsäureamid vom Schmelzpunkt 122-125 C (aus Äthanol).

Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus D-Campher-3-carbonsäure und p- Methylthiobenzolsulfoiiso- cyanat das (1R)-N-( [p-(Methylthio)-phenyl]-sulfonyl)-2- oxo-3-endobornanocarbonsäureamid. Aus der alkoholischen Lösung der Substanz wird mit wässriger Natronlauge das Natriumsalz mit einem Schmelzpunkt von 190-192 C (aus Äthanol) erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Bornanocarbonsäureamiden der Formel EMI2.1 in der die Reste R identisch sind und Wasserstoff oder Methyl darstellen; Rt Wasserstoff; R2 Hydroxy oder Rl und R2 zusammen das Sauerstoffatom einer Keto gruppe, die auch ketalisiert sein kann; und R3 Phenyl, das durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy oder Alkylthiogruppe, eine Amino-, niedere Acylamino-, AcylaminoniederaLkyl-, Cyano-, Carbamoyl- oder Diacyl imidogruppe substituiert sein kann;

oder Cycloalkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen N-verknüpften stickstoff haltigen Heterocyclus darstellt bzw. deren Salzen, da durch gekennzeichnet, dass man entsprechende Cam pher-3 -carbonsäuren bzw. Norcampher-3 -carbonsäuren, in welchen Verbindungen eine ringständige Ketogruppe auch ketalisiert sein kann, mit einem Sulfonylisocyanat der Formel R3-SOrNCO III umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man D- oder D,L-Campher-3-carbonsäure mit einem Alkyl-, Alkylthio- oder Halogenbenzolsul fonylisocyanat umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D- oder D,L-Campher-3-carbonsäure mit p-Tosylisocyanat um setzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, -dadurch-gekennzeichnet, dass man D- oder D,L-Campher-3lcarbonsäure - mit- p-Methylthiobenzolsul- foisocyanat umsetzt.

¯4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D- oder D,L-Campher-3-carbonsäure mit p-Chlorbenzolsulfonyl- isocyanat umsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man das - Reaktionsprodukt in ein Salz überführt.

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft