CH521326A - Verfahren zur Herstellung von Bornanocarbonsäureamiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Bornanocarbonsäureamiden   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bornanocarbonsäureamide der Formel
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 in der die Reste R identisch sind und Wasserstoff oder Methyl darstellen und R1 Phenyl, das durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, eine Amino-, niedere Acylamino-, Acylaminoniederalkyl-, Cyano-, Carbamoyl oder Diacylamidogruppe substituiert sein kann; oder Cycloalkyl oder einen 5- oder 6gliedrigen N-verknüpften stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, bzw. deren therapeutisch verwendbaren Salzen.



   Unter niederen Alkylgruppen, die in durch das Symbol R1 repräsentierten Resten enthalten sind. sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomeren. Ein durch das Symbol   R1    dargestelltes Halogenphenyl ist vorzugsweise Chlorphenyl. Eine durch das Symbol R1 dargestellte Acylaminophenylgruppe kann aliphatische oder aromatische Acylreste enthalten. Beispiele für solche Gruppen sind Niederalkanoylaminophenyl, wie Acetaminophenyl; oder Benzoylaminophenyl. Eine Diacylimidophenylgruppe ist beispielsweise die Phthalimidophenylgruppe. Ein Acylaminoalkylphenylrest ist z. B. ein   Benzamidoäthylphenylrest,    der im Benzamidorest durch Niederalkoxy- und/oder Halogen substituiert ist.

   Beispiele für 5 - oder 6gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Ringe sind Piperidin und Pyrrolidin. Beispiele für Cycloalkyl sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.



   Als therapeutisch verwendbare Salze sind insbesondere Alkalisalze, z.B. das Natriumsalz, sowie Salze organischer Basen, wie Trialkylamine, zu nennen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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 reduziert.



   Die Reduktion kann auf an sich bekannte Art, z.B. durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung bewerkstelligt werden. Bei der Reduktion erhaltene cis-trans-Isomeren können dann gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation oder durch Chromatographie, getrennt werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in verschiedenen Konfigurationen, die von der Stereochemie der bicyclischen Ausgangsmaterialien abhängt, vorliegen, z. B. als Racemat oder in optisch aktiver Form. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R1 Alkylphenyl, Alkylthiophenyl oder Acylaminoalkylphenyl darstellt und davon insbesondere diejenigen, die sich konfigurativ vom DL- oder   D-Campher    bzw.



  vom DL- oder D-Borneol ableiten.



   Die Verbindungen der Formel I sind blutzuckersenkend wirksam. Sie können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.



   Beispiel  (1 R)-2-Oxo-N-(p-tolylsulfonyl)-3 -endo-bornanocarbonsäureamid werden in 200 ml Wasser suspendiert und nach Zugabe von 100 ml in NaOH durch gelindes Erwärmen gelöst. Dann werden 8 g NaBH4 auf einmal eingetragen und  2 Stunden am Wasserbad erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 4 g NaBH4 wird noch 2 Stunden am siedenden Wasserbad gehalten. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch werden mit verd. Essigsäure die sauren Bestandteile als flockiger Niederschlag gefällt, der nach dem Waschen mit Wasser erneut in 300 ml in NaOH gelöst und 4 Stunden am siedenden Wasserbad gehalten wird. Der durch Ansäuern mit Essigsäure erhaltene Niederschlag wird aus verd. Alkohol kristallisiert.



  Man erhält 12 g eines Isomerengemisches von (1R)-2-Exohydroxy-N-(p-tolylsulfonyl)-3 -endo-bornanocarbonsäureamid und (1R)-2-Endo-hydroxy-N-(p-tolylsulfonyl)-3 -exobornanocarbonsäureamid, das bei   1700    (aus Äther/Petrol äther) schmilzt.



   Der Ausgangsstoff wird durch Umsetzung von D-Campher-3-carbonsäure mit p-Tosylisocyanat hergestellt.



   Beispiel 2
3 g (1 R)-2-Oxo-N-(p-tolylsulfonyl)-3 -endo-bornanocarbonsäureamid,   SOmlWasser,8ml    lnNaOH und o,8 g NaBH4 werden 1 Stunde am siedenden Wasserbad gehalten.



  Nach dem Abkühlen wird mit verd. Essigsäure angesäuert, das ölig ausgefallene Produkt mit Essigester extrahiert und der Rückstand des neutral gewaschenen Essigesterextraktes aus Äther-Petroläther fraktioniert kristallisiert. Man erhält 1,3 g eines Isomerengemisches von   (lR)-2-Endo-hydroxy-    N-(p-tolylsulfonyl)-3-endo-bornanocarbonsäureamid und   (1R)-2-Exo-hydroxy-N-(p-tolylsulfonyl)-3 -exo-bornano-    carbonsäureamid, Schmelzpunkt   164"    (aus Äthylacetat/ Petroläther). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Bornanocarbonsäureamiden der Formel EMI2.1 in der die Reste R identisch sind und Wasserstoff oder Methyl darstellen und R1 Phenyl, das durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, eine Amino-, niedere Acylamino-, Acylaminoniederalkyl-, Cyano-, Carbamoyl-, oder Diacylamidogruppe substituiert sein kann; oder Cycloalkyl oder einen 5- oder 6gliedrigen N-verknüpften stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, bzw. deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man (lR)-2-Oxo-N-(p-tolylsulfonyl)-3-endo- bornanocarbonsäureamid reduziert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsprodukt in ein Salz überführt.