CH525237A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Penicillinen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren   zur Herstellung von Peniejilinen der Formel   
EMI1.1     
 sowie deren nicht toxischer Salze, wobei in der Formel R Phenyl, substituiertes Phenyl, Furyl oder Thienyl darstellt.



   Von besonderem Wert unter diesen Penicillinen ist das e-Carboxybenzylpenicillin (R   =    Phenyl) und das a-Carboxy-3-thienylmethylpenicillin (R = 3-Thienyl).



   Diese Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung von Infektionen, welche durch Pseudomonas, z. B. Pseudomonas pyocyanea, verursacht sind.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Penicillinderivat der Formel
EMI1.2     
 bzw. ein ungiftiges Salz eines solchen, worin R2 die Gruppe -A-B- bedeutet, in welcher A eine direkte Bindung oder ein gegebenenfalls mit einem   Ct    =C5-Alkyl oder mit Phenyl substituierter Methylenrest ist, und B einen mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls substituierten, aromatischen oder heteroaromatischen Rest darstellt, oder R die Gruppe -CHR"CXYZ bedeutet, worin R" Wasserstoff oder Methyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Alkoxycarbonyl, Äthyl, Phenyl oder die Gruppe CH2W bedeutet, in welch letzterer W Halogen, Nitro, Alkoxycarbonyl, Alkoxy, Aryloxy, Araloxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Aralkylsulfo  nyl ist, wogegen X Halogen, Nitro, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Aralkylsulfonyl ist,

   und Y und Z gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Äthyl bedeuten, oder falls X ein Alkoxy- oder Aralkoxyrest ist, zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, der Hydrolyse unterwirft.



   Dabei kann man die Penicilline in Form der freien Säuren oder als ihre ungiftigen Salze herstellen. Die ungiftigen Salze schliessen Metallsalze ein, wie diejenigen von Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, ferner Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze, z. B. Salze derartiger ungiftiger Amine, wie Trialkylamine (einschliesslich Triäthylamin), Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-beta-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin   D ehydro abietylamin,    N,N'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin, sowie Salze anderer Amine, wie sie bisher schon zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin Verwendung gefunden haben.



   Die bevorzugten Reste R2 sind Phenyl und 2,2,2 Trichloräthyl.



   Die Herstellung der Penicillinderivate der Formel III, sowie ihrer ungiftigen Salze ist beschrieben im Schweizer Patent Nr. 505 853.



   Die Hydrolyse der Penicillinderivate der Formel II wird   zweckmässig    in wässriger oder teilweise wässriger Lösung bei pH-Werten von 7 bis 11,5 und bei Temperaturen von 0 bis   500 C    durchgeführt. Dabei arbeitet man zweckmässig solange als es erforderlich ist eine Aufspaltung der Esterbindung in wesentlichem Ausmass   zustandezubringen.    Es ist unerwünscht, dabei das Penicillin einem zu hohen pH-Wert oder zu hohen Temperaturen während längerer Zeit als erforderlich auszusetzen, da derartige Bedingungen zu einer unerwünschten Hydrolyse des ss-Lactams führen.

  Die erforderlichen Reaktionsbedingungen und Reaktionsdauern hängen von der Art des Restes R2 ab und werden zweckmässigerweise überprüft, indem man während der Dauer der Reaktion nach bestimmten Zeitabschnitten Proben aus dem Reaktionsmedium entnimmt und sie der Papierchromatographie unterwirft, wodurch die Verbindungen der Formel I leicht unterschieden werden können von denjenigen der Formel II.



   Der pH-Wert der Reaktionsmischung fällt mit dem Fortschreiten der Reaktion ab als Folge der Bildung von neuen Carbonylgruppen. Falls erforderlich, kann dieser Tendenz entgegengewirkt werden durch Zugabe von Puffersubstanzen oder durch Zugabe weiterer Alkalimengen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung) in bestimmten Zeitintervallen, wodurch sich das pH zurück auf den gewünschten Wert bringen lässt.



  Als Basen lassen sich sowohl anorganische wie auch organische verwenden. Beispiele der letzteren sind wassermischbare tert. Amine oder quaternäre Ammoniumhydroxyde. Eine besonders geeignete Arbeitsweise zur Umwandlung vieler der Penicillinderivate der Formel II in die a-Carboxypenicilline der Formel   list    deren Behandlung mit einer wässrigen Lösung von Natriumbikarbonat oder Natriumborat während mehrerer Stunden bei Zimmertemperatur.



   Beispiel 1
2,5 g des Natriumsalzes von a-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-benzylpenicillin wurden gelöst in 250 ml normaler wässriger Natriumbicarbonatlösung und 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die klare Lösung wurde überschichtet mit 100 ml Äther gerührt und der pH-Wert der Lösung mit 5 n-Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit je 100 ml frischem   Äther    re-extrahiert. Die vereinigten   Ätherextrakte    wurden mit   30 mm    Wasser gewaschen und mit n-Natriumbicarbonatlösung bis zum pH-Wert 7 extrahiert. Der neutrale wässrige Extrakt wurde unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur eingedampft und der Rückstand über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet.

  Erhalten wurden   1,6 g    des Dinatriumsalzes von a-Carboxybenzypenicillin entsprechend   80,601o    Ausbeute in Form einer farblosen nicht kristallinen festen Substanz, welche vermittels Papierchromatographie von authentischem a-Carboxybenzylpenicillin nicht unterscheidbar war.



   Beispiel 2
0,5 g des Natriumsalzes von a-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-benzylpenicillin wurden in   50 mol    einer gesättigten wässrigen Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat aufgelöst und 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen.



  Das erhaltene Produkt wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aufgearbeitet. Erhalten wurden dabei 0,39 g des Dinatriumsalzes von a-Carboxybenzylpenicillin entsprechend   98,2 /o    Ausbeute in Form einer farblosen nicht-kristallinen festen Substanz, welche von   authentis chem    a-Carboxybenzylpenicillin vermittels Papierchromatographie nicht unterscheidbar war.



   Beispiel 3
0,5 g des Natriumsalzes von   a-(2, 2,2-Trichloräthoxy-    carbonyl)-benzylpenicillin wurden in 50 ml gesättigter wässriger Boraxlösung aufgelöst und 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Produkt wurde aufgearbeitet, wie dies im Beispiel 1 beschrieben ist, wobei 0,39 g des Dinatriumsalzes von a-Corboxybenzylpenicillin erhalten wurden, entsprechend   98,20/a    Ausbeute. Die farblose nicht kristalline feste Substanz unterschied sich in der Papierchromatographie nicht von authentischem a-Carboxybenzylpenicillin.

 

   Beispiel 4
0,5 g des Natriumsalzes von a-(2-p-Toluolsulphonyläthoxy   carbonyl)-benzylpenicillin    wurden aufgelöst in 50 ml wässriger Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat und bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang stehengelassen. Die während der Hydrolyse sich abscheidende feste Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Erhalten wurden dabei 0,35 g des Dinatriumsalzes von a Carboxybenzylpenicillin entsprechend   96,50/o    Ausbeute in Form einer farblosen nicht kristallinen festen Substanz, welche von authentischem, Carboxybenzylpenicillin durch Papierchromatographie nicht unterscheidbar war.  



   Beispiel 5
0,5 g des Natriumsalzes von a-(2-p-Toluolsulphonyläthoxycarbonyl)-benzylpenicillin wurden in 50 ml gesättigter wässriger Boraxlösung aufgelöst und bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang stehengelassen. Die während der Hydrolyse sich abscheidende feste Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Erhalten wurden dabei 0,34 g des Dinatriumsalzes vom a-Carboxybenzylpenicillin in Form einer farblosen nicht kristallinen festen Substanz, welche sich bei der Papierchromathographie von authentischem a-Carboxybenzylpenicillin nicht unterscheiden liess.



   Beispiel 6
1 g des Natriumsalzes von a-(Phenoxycarbonyl)-benzylpenicillin wurde in 100 ml gesättigter wässriger Boraxlösung aufgelöst und 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Produkt wurde gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet und ergab 0,7 g des Dinatriumsalzes von a-Carboxybenzylpenicillin entsprechend   78,9 /o    Ausbeute. Als farblose nicht kristalline feste Substanz, welche sich von authentischem a-Carboxybenzylpenicillin bei der Papierchromatographie nicht unterschied.



   Beispiel 7
2 g des Natriumsalzes von   a-Phenoxycarbonyl)-3-thienylmethylpenicillin    wurden in gesättigter Boraxlösung aufgelöst und bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang stehengelassen.



  Das Produkt wurde aufgearbeitet gemäss Beispiel 1 und ergab 1,2 g Dinatriumsalzes von   a-Carboxy-3-thienylmethylpenicillin    entsprechend   67,6 /o    Ausbeute als lederfarbene nicht kristalline feste Substanz, welche sich von authentischem a-Carboxy-3 -thienylmethylpenicillin bei der Papierchromatographie nicht unterschied.



   Beispiel 8
Die Natriumsalze der folgenden Penicilline    a-(l ,3-Dibrom-2-propoxy-    carbonyl)-benzylpenicillin    a-(1-Äthoxycarbonyläthoxy-    carbonyl) -benzylpenicillin a-(1-Äthoxycarbonylbenzyloxycarbonyl)-benzylpenicillin a-(2-Nitrobutoxycarbonyl)-benzylpenicillin    a-(2-.2ithylsulphonyläthoxy-    carbonyl)-benzylpenicillin a-(2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl)-benzylpenicillin a-(2-Nitro-2-methylpropoxycarbonyl)-benzylpenicillin a-(2,2,2-Trifluoräthoxycarbonyl) -benzylpenicillin a-(Bis 1,3-Äthylsulphonyl-2-propoxycarbonyl)-benzylpenicillin    a-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -benzylpenicillin    a-(o-Äthoxycarbonylphenoxycarbonyl)-benzylpenicillin a-(o-Benzyloxycarbonylphenoxycarbonyl)-benzylpenicillin a-(2,6-Dimethoxyphenoxycarbonyl)-benzylpenicillin    

   a-(2-Naphthoxycarbonyl)-benzylpenicillin
3-(2,2,2-Trichloräthoxy-      carbonyl)-3    -thienylmethylpenicillin wurden nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 hydrolysiert in normaler wässriger Natriumbicarbonatlösung nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 in gesättigter wässriger Dinatriumhydrogenphosphat-Lösung und nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 in gesättigter wässriger Boraxlösung. Dabei wurden in jedem Fall Produkte erhalten, welche sich bei der Papierchromatographie von den entsprechenden a-Carboxypenicillinen nicht unterschieden.



   Beispiel 9
Die Bildung von a-Carboxybenzylpenicillin durch Hydrolyse geeigneter Seitenketten-monoester in neutraler Lösung verläuft langsamer als in schwach alkalischem Medium gemäss den Beispielen 1 bis 8.



  Nichtsdestoweniger kann die Bildung von a-Carboxybenzylpenicillin beim pH-Wert 7 nachgewiesen werden, insbesondere wenn die Lösung erwärmt wird. Diesbezügliche Versuche wurden mit den Natriumsalzen der folgenden Penicilline durchgeführt: a-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)benzylpenicillin a-(2-Phenoxyäthoxycarbonyl)benzylpenicillin a-(2-p-Toluolsulphonyläthoxycarbonyl)benzylpenicillin a-(Benzyloxycarbonyl)benzylpenicillin.



   Jedes der vorgenannten Penicilline wurde bei einer Konzentration von 1 mg/ml gelöst in M/20 Phosphatpuffer bei pH 7 und 24 Stunden lang bei   37O    C inkubiert. Proben jeder Lösung wurden hiernach der Papierchromatographie in   Butanol/Äthanol/Wasser    unterworfen und die Chromatogramme entwickelt auf einer Agarplatte, welche mit B Subtilis besäät worden war.

  Unter diesen sehr milden Reaktionsbedingungen verlief die Hydrolyse unvollständig, so dass sich, während eine neue Zone der Inhibierung des Bakterienwachstumes mit einem sehr niedrigen   RF-Wert,    entsprechend derjenigen eines authentischen Carboxybenzylpenicillins, in jedem Fall beobachten liess, eine weitere Zone von höherem   RF-Wert    ergab, was daraufhinwies, dass ein Anteil des Ausgangs-penicillins nicht hydrolysiert   zuuückgebllehen    war. Die Zonen von unverändertem   a-(2,2,2-Trichloräthoxy-    carbonyl)-benzylpenicillin und   a-(2-p-Toluolsulphonyläthoxy-    carbonyl)-benzylpenicillin waren beide schmaler als die Zonen des daraus durch Hydrolyse gebildeten a-Carboxybenzylpenicillins. Die anderen beiden Ausgangsprodukte hydrolysierten langsamer. 

  Demzufolge waren die Zonen, die dem unver änderten a-(2-Phenoxyäthoxycarbonyl)benzylpenicillin und dem a-(Benzyloxycarbonyl)-benzylpenicillin zuzuschreiben waren, breiter als diejenigen, welche von dem durch Hydrolyse daraus entstandenen a-Carboxybenzylpenicillin herrührten.



   Beispiel 10
Das Natriumsalz yon a-(Phenoxycarbonyl)2-thienylmethylpenicillin  wurde gelöst in einer gesättigten wässrigen Boraxlösung und bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang stehengelassen. Das Produkt wurde aufgearbeitet gemäss Beispiel 1 und ergab das Dinatriumsalz von   a-Carboxy-2-thienylmethylpenieillin,    welches bei der Papierchromatographie einen viel geringeren-   RF-Wert    aufwies, als das nicht hydrolysierte Ausgangsprodukt. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der Formel EMI4.1 sowie ihrer ungiftigen Salze, wobei R Phenyl, substituiertes Phenyl, Furyl oder Thienyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Penlcillinderivat der Formel EMI4.2 bzw. ein ungiftiges Salz eines solchen, worin R2 die Gruppe -A-B- bedeutet, in welcher A eine direkte Bindung oder ein gegebenenfalls mit einem C-Cs Alkyl oder mit Phenyl substituierter Methylenrest ist, und B einen mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls substituierten, aromatischen oder heteroaromatischen Rest darstellt, oder R2 die Gruppe -CHR"CXYZ bedeutet, worin R" Wasserstoff oder Methyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Alkoxycarbonyl, Äthyl, Phenyl oder die Gruppe CH2W bedeutet, in welch letzterer W Halogen, Nitro, Alkoxycarbonyl, Alkoxy, Aralkoxy, Alkylsulfonyl,

   Arylsulfonyl oder Aralkylsulfonyl ist, wogegen X Halogen, Nitro, Alkoxy, Arr'loxy, Aralkoxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Aralkylsulfonyl ist, und Y und Z gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Äthyl bedeuten, oder, falls X ein Alkoxy- oder Aralkoxyrest ist, zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, der Hydrolyse unterwirft.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Phenyl oder 2,2,2-Trichloräthyl ist.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in wässriger oder teilweise wässriger Lösung bei pH-Werten von 7 bis 11,5 und bei Temperaturen von 0 bis 50 C ausführt.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat oder Natriumborat bei Zimmertemperatur arbeitet.