CH529711A - Procédé de préparation d'un acide 2-(phényle substitué) propionique - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'un acide 2-(phényle substitué) propionique    La présente invention a pour objet un     procédé    de  préparation de l'acide     2-[4-(2-fluorophénoxy)phényl]pro-          pionique,    ainsi que de ses sels, qu'on a trouvé posséder  des propriétés biologiques avantageuses.  



  Ce nouveau composé est de formule I  
EMI0001.0003     
    On prépare l'acide libre par oxydation d'un composé  de formule générale II  
EMI0001.0004     
    On peut conduire l'oxydation en utilisant tout agent  d'oxydation approprié tel qu'un permanganate, l'acide  chromique, des dichromates, des peracides, l'eau oxygé  née, l'acide nitrique, des hypochlorites, l'oxyde d'argent  ou l'oxygène. Un procédé commode comprend l'oxyda  tion dans l'éthanol aqueux avec un alcali (par exemple  un hydroxyde de métal alcalin) et l'oxyde d'argent.  



  On peut utiliser l'acide libre, obtenu par ce procédé,  pour préparer des esters par estérification, ou on peut  le transformer en un sel pharmaceutiquement acceptable.  L'estérification peut être réalisée de manière usuelle, par    exemple par réaction de l'alcool avec l'acide lui-même  ou avec un halogénure de celui-ci.  



  Pour la formation d'un sel, on peut faire réagir l'acide  avec une base organique ou inorganique.  



  Le composé de formule I et ses dérivés possèdent une  activité anti-inflammatoire et ils sont utiles pour le trai  tement d'états inflammatoires. Ils possèdent aussi des  propriétés antipyrétiques et analgésiques et ils sont utiles  pour le traitement des états douloureux et pyrétiques.  Ils sont utiles pour le traitement de ces trois états seuls  ou en association. On a déterminé leur activité chez des  animaux expérimentaux en utilisant des essais pharma  cologiques     connus    pour être capables de définir des com  posés possédant les propriétés thérapeutiques de l'aspi  rine, c'est-à-dire une activité anti-inflammatoire, analgé  sique et antipyrétique.  



  On- croit que lorsqu'on utilise des sels et des esters  au lieu de l'acide, lesdits dérivés sont métabolisés par le  corps animal et sont convertis en l'acide correspondant  dans le corps.  



  Il est à noter que, du moment que les composés de  formule I possèdent un atome de carbone asymétrique,  ils sont généralement présents sous     forme    de mélange  racémique. On peut dédoubler ces racémates par toute  méthode connue.  



  On peut administrer ces composés de la manière  usuelle comme pour l'aspirine ou comme pour d'autres  agents anti-inflammatoires, analgésiques etantipyrét iques,  par exemple par voie locale, rectale ou parentérale et  de préférence orale. Le dosage     optimum    varie suivant  le mode d'administration, mais normalement il est com  pris entre 0,014 et 14,0     mg/kg/jour,    et le plus souvent  entre 0,35 et 7,0     mg/kg/jour.    La dose unitaire peut varier  de l mg à 1000 mg par sujet; pour l'administration  orale, la dose est de préférence de 25 à 500 mg par sujet  par jour, facultativement en doses partagées.

        <I>Exemple 1:</I>  On a dissous 7,3 g de nitrate d'argent dans 8,6 ml  d'eau distillée et on lui a ajouté goutte à goutte 3,26 ml  de KOH 13,2 N dans 7,5 ml d'eau distillée. On a observé  un échauffement portant la température à     30o    C. On a  dilué le mélange avec 9,8 ml d'éthanol à 95     a/o    et on a  ajouté goutte à goutte une solution de 5 g de     2-[4-(2-          fluorophénoxy)phényl]propionaldéhyde    dans 9,8 ml d'é  thanol à 95     1%    suivie d'un     rinçage    de 8     ml        d'éthanol     à 95     1%.    La température est montée à 400 C.

   Après  avoir agité pendant 15     mn,    on a ajouté lentement 1,95     ml     de KOH 13,2 N dans 2 ml d'eau, en l'espace d'une heure,  en maintenant la température à 43-450 C. On a agité  le mélange à 400 C pendant 30 mn, puis on a     éliminé     l'argent par filtration à travers un tampon de   Celite    et lavage à l'eau. On a chassé l'éthanol, on a refroidi  la solution du sel de potassium et on l'a acidulée avec  4 ml de HCl. On a extrait le produit dans du chlorure    de méthylène et on l'a lavé à l'eau. On a extrait la  couche organique avec une solution de carbamate de  potassium, on a acidifié et réextrait dans du chlorure  de méthylène, lavé à l'eau et séché l'extrait sur du sul  fate de sodium anhydre.

   On a chassé le solvant et     recris-          tallisé    le résidu dans 5 ml de benzène et 10 ml d'éther  de pétrole     (62-680    C).  



  On a refroidi,     recueilli,    lavé à l'éther de pétrole froid  séché sous vide.     On    a obtenu 3,1 g (58     11/o    d'acide     2-[4-          (2-fluorophénoxy)phényl]propionique,    p.f. 104-106 C.  



  Ce composé peut être converti en sel de la manière  suivante  On a mélangé 160 mg d'acide     2-[4-(2-fluorophénoxy)-          phényl]propionique    et 72 mg de benzylamine dans  l'éther. On a     recristallisé    le solide précipité dans un mé  lange d'alcool et d'éther pour obtenir le sel de     benzyl-          amine    d'acide 2-[4-(2-fluorophénoxy)phényl]propionique  qui fond à 122-1260 C.

Claims (1)

1. REVENDICATION I Procédé de préparation d'un composé de formule I EMI0002.0025 ainsi que de ses sels inorganiques ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule II EMI0002.0026 SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on conduit l'oxydation en faisant réagir le composé de formule II dans de l'éthanol aqueux avec un alcali et de l'oxyde d'argent. 2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on transforme le composé obtenu en un sel phar- maceutiquement acceptable.

   REVENDICATION 1I Utilisation des composés obtenus conformément au procédé selon la revendication I pour la préparation de leurs esters pharmaceutiquement acceptables.