CH529714A

CH529714A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen

Info

Publication number: CH529714A
Application number: CH888169A
Authority: CH
Inventors: Emilio Dr Kyburz; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-11-08
Filing date: 1967-09-19
Publication date: 1972-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen
5H-Dibenzo[a,d]cycloheptene und 10,11-Dihydro-SH- dibenzo[a,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als antidepressiv wirkende Psychopharmaka bekannt, z. B. 10,11-Dihydro-5-(3-dimethyl aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 10,11 Dihydro-5-(3-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten.

Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 486 417 ist ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel
EMI1.1
in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, und X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe bedeutet, oder von entsprechenden 5-Methyl- bzw. 5-Dimethylaminopropyl-Verbindungen oder von Derivaten der obgenannten Verbindungen, die im aromatischen Teil durch Chlor oder Fluor substituiert sind, wobei ein bzw. der Substituent in 1-Stellung steht und von Salzen dieser Verbindungen. Diese tricyclischen Amine, die sich von den bekannten Vertretern der betreffenden Substanzgruppe durch die Anwesenheit eines Chloroder Fluoratoms in 1-Stellung unterscheiden, zeichnen sich durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und stark verminderte Toxizität aus.

Als besonders vorteilhaft ist die fehlende oder nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Die Verbindungen der Formel Ia zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, andrenolytische, sedative, antihistaminartige und lokalanästhetische Wirkungen festgestellt worden.

Es wurde nun gefunden, dass tricyclische Amine der Formel Ia, welche ausser dem Chlor- bzw. Fluoratom in 1 Stellung zusätzlich durch Chlor bzw. Fluor in den aromatischen Kernen substituiert sind, und zwar Verbindungen der Formel
EMI1.2
in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Chlor- oder Fluoratom, X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe und R2 und R3 je ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R2 und R3 Chlor oder Fluor darstellt, oder entsprechende 5-Methyl- bzw. 5-Dimethylaminopropyl-Verbindungen bzw.

Salze dieser Verbindungen ebensolche Eigenschaften wie die Verbindungen der oben stehenden Formel Ia besitzen.

Verbindungen der Formel I mit einer exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung bilden geometrische Isomere. Auch diese Isomere zeigen die vorstehend erwähnten überragenden Eigenschaften. Sie werden im folgenden als a- bzw. ss-Isomere bezeichnet.

In der obigen Formel I bedeutet R bevorzugt ein Chloratom. Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in der R2 ein Chloratom in 3-Stellung und R3 Wasserstoff bedeuten, sowie auch Verbindungen der Formel I, in der R2 Wasserstoff und R3 ein Chloratom in 9-Stellung darstellen. X ist vorzugsweise eine unsubstituierte Äthylen- oder Vinylengruppe, kann aber auch eine durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, substituierte Vinylengruppe darstellen. Besonders interessante Vertreter von Verbindungen der Formel I sind z.

1,3-Dichlor- 10,1 1-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (insbesondere dessen ss
Isomeres), 1,3-Dichlor-10, 1 1-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H dibenzo[a,d]cyclohepten und 1 ,9-Dichlor- 10,11 -dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.

Die Verbindungen der Formel I können in gleicher Weise wie die oben stehenden Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden gemäss dem Verfahren vom Hauptpatent Nr. 486 417. Das vorliegende Patent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel I bzw.

von den obgenannten Derivaten dieser Verbindungen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein primäres Amin der Formel
EMI2.1
oder eine entsprechende 5-Aminopropyl-Verbindung methyliert. In beliebiger Reihenfolge können einerseits die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und anderseits erhaltene Basen in Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die erfindungsgemässe Methylierung kann durch Behandeln der genannten Ausgangsverbindungen mit einem üblichen Methylierungsmittel, wie z. B. Methyljodid, Methyltosylat oder Dimethylsulfat, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 15-750 C, durchgeführt werden. Nach einer anderen Arbeitsweise wird eine Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure, bevorzugt in Überschuss und bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 50 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, mit einem primären Amin der Formel II umgesetzt. Eine bevorzugte Ausführungsform für die Herstellung von sekundären Aminen der Formel I besteht darin, dass man ein primäres Amin der Formel II mit einem Halogenameisensäureester, z.

B. mit Chlor- oder Bromameisensäureäthylester, zu einem Carbamat umsetzt und dieses anschliessend mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, reduziert. Beide Reaktionsstufen werden bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei Rückflusstemperatur, durchgeführt. Nach einer anderen Ausführungsform der Methylierung wird ein primäres Amin der Formel II mit Chloral, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol und bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 50 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, umgesetzt. Die entstandene Formylaminoverbindung wird anschliessend mit einem Metallhydrid, z. B.

Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther, zum sekundären Amin der Formel I reduziert. Eine weitere Ausführungsform zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel I besteht im Umsetzen eines primären Amins der Formel II mit Formaldehyd, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol und bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die entstandene Schiffsche Base wird anschliessend durch Reduktion in ein sekundäres Amin der Formel I übergeführt. Diese Reduktion geschieht zweckmässig mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther oder Dioxan.

Die Ausgangsverbindung der Formel II kann auf vielen Wegen erhalten werden. Aminopropylidenverbindungen der Formel II werden z. B. durch Austauschen der Ketogruppen des entsprechenden 5-Ketons gegen eine Äthylidengruppe (mittels Grignard), durch anschliessendes Halogenieren und Behandeln mit einem Cyanid und eine anschliessende Reduktion, erhalten. Die Aminopropylverbindung der Formel II stellt man zweckmässig via Umsetzen des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons mit einem Methoxypropylmagnesiumhalogenid und anschliessender Reduktion oder Hydrolyse her. Die erhaltene 5-Methoxypropyl- bzw. 5-Methoxypropyl5-hydroxy-Verbindung wird dann mit Jodwasserstoff umgesetzt und die entstandene Jodpropylverbindung mit Phthalimidkalium und anschliessend mit Hydrazin behandelt, wonach eine Aminopropylverbindung der Formel II erhalten wird.

Die tricyclischen 5-Ketone sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich, wobei jedoch zu beachten ist, dass die Einführung eines Halogenatoms in 10(bzw. 11)-Stellung von 1-Chlor(oder Fluor)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on bevorzugt unter Zugabe des entsprechenden Halogens mit gleichzeitiger Belichtung erfolgt. Das resultierende 1-Chlor (oder Fluor)- 10,11 -dihalogen- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on spaltet nach Zugabe von Alkali ein Molekül Halogenwasserstoff ab, wobei ein 1-Chlor(oder Fluor)- 10(bzw. 1 1)-halogen-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-on entsteht.

Erhaltene, unsymmetrisch substituierte Verbindungen der Formel I, die eine exocyclische Doppelbindung tragen, und deren Salze können in ihre geometrischen Isomeren, d. h. a- bzw. ss-Isomeren,getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch, z. B. Methanol/Di äthyläther.

Erhaltene, unsymmetrisch substituierte, exocyclisch gesättigte Verbindungen und deren Salze liegen als Racemate vor. Sie können in ihre optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure, und anschliessende Kristallisation aufgetrennt werden.

Die Erfindung erfasst, wie gesagt, auch die Herstellung der Säureadditionssalze der tricyclischen Amine der For mel I. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organi schen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure,
Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorgani schen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, or ganischen oder anorganischen inerten Trägermaterial ent halten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester
Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisie rungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel
Analog zu Beispiel 2 vom Hauptpatent Nr. 486 417 gewinnt man durch Einsatz von 1,3-Dichlor-10,11-dihydro-5 (3-aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und Dimethylamin 1,3-Dichlor-10,11-dihydro-5-(3-dimethylamino- propyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid. Wird das a-Isomere der Ausgangsverbindung eingesetzt, so erhält man ein a-Isomeres als Endprodukt vom Schmelzpunkt 231 bis 233 C. Wird dagegen das ss-Isomere der Ausgangsverbindung eingesetzt, so erhält man ein ss-Isomeres als Endprodukt. Ein 94%ges ss-Isomeres des Endproduktes schmilzt bei 180 bis 183 C.

In gleicher Weise erhält man: 1,3-Dichlor- 10,1 1-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H- dibenzo[a,djcyclohepten-hydrochlorid; Schmelzpunkt 168-169 C,
1,9-Dichlor- 10,11-dihydro-5-(3 -dimethylaminopropyliden) SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid; Schmelzpunkt 234-235 C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel EMI3.1 in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Chlor- oder Fluoratom, X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe und R2 und R3 je ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R2 und R3 Chlor oder Fluor darstellt, oder von entsprechenden 5-Methyl- bzw. 5-Dimethylaminopropyl-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein primäres Amin der Formel EMI3.2 oder eine entsprechende 5-Aminopropyl-Verbindung methyliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einsetzt, in der R ein Chloratom darstellt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einsetzt, in der R2 ein Chloratom in 3-Stellung und R3 Wasserstoff darstellen.

5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einsetzt, in der R2 Wasserstoff und R3 ein Chloratom in 9-Stellung darstellen.

6. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einsetzt, in der X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch Brom oder Chlor substituierte Vinylengruppe darstellt.

7. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dichlor-10,11-dihydro-5-(3-amino- propyliden)-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten dimethyliert.

8. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dichlor-10,11-dihydro-5-(3-amino- propyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten dimethyliert.

9. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,9-Dichlor-10, 1 1-dihydro-5-(3-amino- propyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten dimethyliert.